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1、PPI药物及临床应用,青岛市市立医院药学部 王大志,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体； (4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,PPI的作用模式图,prodrug,PPI作用的前提过程酸活化,PPI的药效学特点,为前体药，在酸性环境中活化； 作用靶位呈高度选择性：壁细胞 对
2、分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制(雷贝拉唑除外)； 初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天； 药效的消退： 贮存的静息泵的补充； 重新合成新的质子泵；,PPIs作用消退的两种机制,快消退：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜 慢消退：重新合成新的质子泵,G,H2,M,PP,H+,K+,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,PPI,抑制胃酸分泌药物的作用机理,壁细胞,PPIs H2R阻断剂,不可逆性抑制PP 与活性PP接触的机会 一定浓度的持续时间,竞争性阻断H2受体 在受体处与His的浓度比 浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,各种PPI 在最大抑酸强度上没有差别 但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,
3、影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间,不同治疗目的所需控制的最适胃内pH,酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天 十二指溃疡 pH3 18h以上/天 反流性胃食管疾病 pH4 18h以上/天 根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天 上消化道出血 pH6 20h以上/天,影响PPIs作用的因素,代谢,药效的产生 药剂学过程(崩解/释放) 药动学过程 药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合),PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速
4、降解,1.药剂学因素,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用 口服PPIs为肠溶包衣制剂,注射剂怕酸 口服制剂怕碱,提示,处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制,2.壁细胞功能状态的影响,奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人 晚上用药作用弱于早上用药,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收； 最佳时间：餐前 15-30 min,3.给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40
5、mg qd 静滴静推,4. CYP2C19遗传多态性的影响,质子泵抑制剂(PPIs)的代谢,CYP3A,CYP2C19,PPIs,无活性代谢物,All PPIs are Dependent on CYP2C19 and CYP3A,Note: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19,不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanL
6、anRabEso,PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?,消除速率减慢-作用持久 个体变异减少 发生药物相互作用的可能性下降,胃内pH4 的持续时间(小时),0,5,10,15,20,Esomeprazole 40 mg,Rabeprazole 20 mg,Omeprazole 20 mg,Lansoprazole 30 mg,Pantoprazole 40 mg,10.1 ,11.5 ,11.8 ,12.1*,14.0,Hours with pH4,* p = 0.0010 p 0.0001,trial (n=34),Miner and Katz, 2003 DDW.,PPI作用
7、的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性,质子泵抑制剂药动学比较,EMs和PMs对5种PPIs药动学影响,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,PPI在特殊人群中的药动学特点及剂量调整,人体内PPIs对其它药物代谢的影响,PPIs适应证与推荐剂量及疗程,PPIs常见不良反应发生率(%),PPI的不良反应,消化系统不良反应 肝毒性 神经系统症状 皮肤及过敏反应 对内分泌系统的影响
8、泌尿系统损害 血液系统损害及电解质紊乱 循环系统损害 视觉障碍 口腔症状、脱发、自身免疫综合征、光毒性、亚急性肌炎,质子泵抑制剂的临床应用,胃食管返流病 消化性溃疡 根除幽门螺杆菌治疗 上消化道出血 其他,均与胃酸相关,胃食管反流病,胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。,胃食管反流病,胃酸大量异位,胃食管反流病的诊断,1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。 2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食
9、管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量PPI，每天2次，连服7天）疗效显著者。 对于症状不典型患者应需结合内镜检查、24小时食管PH监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断。,非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, NERD) 、 糜烂性食管炎( erosive esophagitis,EE) Barrett 食管(Barretts esophagus,BE),胃食管反流病的治疗目标,减轻或消除胃食管反流的症状 预防和治疗重要并发症 防止胃食管反流的复发,胃食管反流病的治疗,1.生活方式改变 2.药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本
10、方法。抑制胃酸的药物包括H2 受体拮抗剂(H2RA) 和PPI 等。 促动力药物治疗: 在GERD 的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。 3.手术和内镜治疗 中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）,初始治疗 PPI在疗效和症状缓解速度上的优势, 治疗EE 应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。 对于NERD 患者, 应用PPI 治疗的时限尚未明确, 但已有研究资料显示其疗程应大于4 周。 GERD 的食管外症状, 如反流性咽喉炎等, 应用PPI 治疗对大部分患者有一定疗效。 维持治疗,中国胃食管反流病共识意见（2007，7， 西安）,病例一,患者，女
11、性，45岁，工人。间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。B超检查无异常。既往身体健康。 诊断：反流性食管炎 治疗：奥美拉唑20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解,患者疗效不佳的原因是什么？,医生的想法 抑酸不充分 存在酸以外因素诱发的症状; 症状不是反流引起的,药师 用药方法 用药时间 药物代谢,病例二,患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生
12、，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎,治疗方案： 奥美拉唑肠溶片40mg bid po 法莫替丁20mg po qn,夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象,NAB的可能机制,（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。 （2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食
13、物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。 （3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 （4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。,NAB的影响因素,1.CYP2C19 酶的基因多态性是NAB 发生的一个重要原因，直接影响PPIs 的代谢，导致血药浓度的变化 2.PPIs服用方式引起NAB 出现的时间不同 3.与幽门螺杆菌感染负相关,夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗. 中国消化内镜杂志,2008,2(9-10),调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理
14、想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和晚餐前,睡前加用H2RA。胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。,消化性溃疡,消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU
15、）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。,本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。 本病可见于任何年龄，以2050岁居多，男性多于女性(25：1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3：1。,消化性溃疡,上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并发症为首发症状。典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。 确诊需要依靠X线钡餐检查和（或）内镜检查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺杆
16、菌检查。,酸和蛋白酶分泌 壁细胞聚集 黏膜外伤 幽门螺杆菌、NSAIDs 自由基 炎症,黏膜屏障 黏液 黏膜血流 前列腺素（PG),酸分泌过多或相对过多,消化性溃疡的治疗目标,消除病因 解除症状 促进愈合 预防复发及防治并发症,消化性溃疡的治疗,一般治疗 抑酸治疗 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPI是首选药物。 抗幽门螺杆菌治疗 其他药物治疗-胃黏膜保护剂,消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山),胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高3，每天维持1820 h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为68周，通常内镜下溃疡愈合率均在90
