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1、药动学/药效学模型在抗菌药物 临床治疗中的应用,药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。 PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。,药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。 药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 药
2、动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药开发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、有限。,药动学：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。 抗生素的药效学包括体外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE以及体内的ED50与LD50/ED50（TI），迄今仍受到重视。,PK/PD模型中各部分的关系,图2. 血药浓度与疗效及毒性关系,图3. 药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,抗生素PK/PD结合
3、模型与临床应用研究 过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式： 1. 时间依赖性(Time-dependent) 。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2. 浓度依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。,表1 时间依赖性抗生素的PD特性,-内酰胺类PD特性 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC，其超越MIC或MBC的时程。 TMIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈
4、。,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,Time above MIC (%),Penicillins,Cephalosporins,Mortality after 4 days of therapy (%),Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae,表2 -内酰胺类对青霉素不同敏感性肺炎链球菌的T
5、MIC,12名受试者交叉，用微透析法检测头孢匹罗2g静脉推注与持续滴注8小时内在靶位肌肉间质与皮下脂肪组织的灌流液浓度测定，结果表明持续滴注头孢匹罗在靶位的TMIC远超过推注，对敏感菌(MIC 0.124mg/L)的TMIC约为给药间隙的6070%，对铜绿假单胞菌(MIC为16mg/L)而头孢匹罗在靶位显示的TMIC仅有给药间隙的16%19%。临床应用应加大剂量。 TMIC应该是给药间隙100%。,表3 头孢匹罗推注与滴注靶位灌流液对细菌的TMIC,大环内酯类及酮内酯类 的PD参数,表6 时间-依赖性、作用持久抗生素的PD特性,红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内
6、酰胺类相似符合TMIC。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC 克拉霉素则两种模型均可采用。,氨基糖苷类、氟喹诺酮类的PD参数,表4 浓度-依赖性抗生素的PD特性,氨基糖苷类与氟喹诺酮类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE及PALE 与PA-SME。 PD参数为Cmax/MIC与AUC24/MIC。,氨基糖苷类与氟喹诺酮类PD特性,Cmax /MIC16或10(大肠杆菌、铜绿假单胞菌) AUC24
7、/MIC90 肺炎球菌：2563 铜绿假单孢菌125,Slide no,23,Antibiotic concentration,MIC,Time,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,24-hr AUC/MIC and Peak/MIC Ratios,图5 庆大霉素80mg推注1分与滴注30分的 浓度-时间曲线（Cmax, Cpeak-30）,庆
8、大霉素80mg分别推注(1分) 滴注(30分） Cmax分别为28mg/L与12.6mg/L;注药Cpeak-30,均为8mg/L, AUC48也均相同，但是推注高Cmax的杀菌效果明显优于滴注低Cmax.体外模拟高低不同的Cmax与相同的Cpeak-30及AUC48，其杀菌力也随 Cmax升高而加强 ，甚至无细菌复活。从而说明庆大霉素疗效(PD)预测以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰当。,Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animals,Mortality (%),24-hr AUC/MIC,1,25,10,5,2.5,0,20,40,60,80,100,100,50,表5 氟喹诺酮类对肺链球菌的AUC24/MIC比,结 语 临床药动学研究在我国临床药理学论著中已占约50%（40%-60%）。多与新药研究有关，其中生物利用度、生物等效性约占60% 临床药动学（PK）与药效学（PD）相关性，对抗菌新药的开发研究制定合理给药方案，提高临床疗效具有重要意义。 PK/PD相关性的基础与临床应用研究，在我国已受到重视，在抗生素新药（I类）进入临床试验尤为重要，需加强研究力度。,
