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1、PDE5抑制剂药理特性分析,CIA -3 -20120801-250,内容提要,PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,PDE概述,1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,Earl W. Sutherland, Jr. 1915.11.19 1974.3.9 美国药理及生化学家 在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE), 证实了P
2、DEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度,PDE的生物作用,细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节 PDE参与调节细胞内cGMP的水平 cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂 cGMP的水解是由PDE催化完成的,抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高,Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7,cGMP,PDEs家族的分型,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. B
3、JU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,PDE抑制剂的分型,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,非选择性PDE抑制剂： 咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱 选择性PDE抑制剂： PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
4、罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非,内容提要,PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,PDE-5抑制剂的作用机制,Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.,NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖,Robert F. Furchgott 1916.6.4 2009.5.19 纽约州立大学 发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能 产生一种新的信使分子。这种分子 作用于平滑肌细胞使之出现舒张。 Furchgott将这种未知信使分子 命名为内皮细胞松弛因子(EDRF),Louis Ignarro 1941
5、.5.31 加州大学洛杉矶分校医学院 与Furchgott合作，针对EDRF药 理用及其化学本质进行了一系列实 验，最终证实EDRF就是NO,Ferid Murad 1936.9.14 乔治华盛顿大学 在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO 而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是 一种对血流具有调节作用的信使分子,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,首个PDE5抑制剂西地那非的诞生,80年代初科学家提出抗心绞痛
6、药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 1989年5月合成UK-92,480 (西地那非) 1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）. 开始对ED进行初步研究 1993年，心绞痛研发计划终止 1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验 1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准,目前临床使用的PDE5抑制剂,西地那非(万艾可-辉瑞) 1998.3美国上市，2000.7中国上市 伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市 他达拉非(希爱力-礼
7、来) 2003.11美国上市， 2005.4中国上市,内容提要,PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,三种PDE5抑制剂的分子结构,他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构,设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高,三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975,视网膜,西地那非,伐地那非,他达拉非,PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对PDE6有高选择性 西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等
8、副反应，研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2% 他达拉非视觉不良反应发生率0.1%,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,亚型选择性不同导致视觉不良反应差异,西地那非,伐地那非,他达拉非,视觉不良反应发生率,0.20 -,0 -,0.05 -,0.10 -,0.15 -,0.25 -,0.30 -,3%,2%,0.1%,他达拉非对PDE11有高选择性, PDE11的作用
9、目前还不甚清楚,三种PDE-5抑制剂的药代动力学,Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2008;15(7):564-76. Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.,吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间,三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速 起效时间相当，均为3060分钟,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975,P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975 Forgue,e
10、t al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8,食物对三种PDE5抑制剂的影响,西地那非血药浓度,伐地那非血药浓度,高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度 时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47,他达拉非血药浓度不受进食影响,三种PDE-5抑制剂的作用时间,Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2008;15(7):564-76. Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.,他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时， 西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。,
11、他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然,西地那非和伐地那非在65岁患者中清除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52，通常都需要从最小剂量开始服用（西地那非25mg，伐地那非5mg） 他达拉非对于65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量,1、Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8 2、西地那非、伐地那非药物说明书 3、Prost,et al.J Sex Med 2008;5:21602169,老年人的安全性,PDE-5抑制剂的常见不良反应（1%),主要不良反应类似，主要由血管扩张效应引起,P.
12、J . WRIGHT. Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967975,PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药物者禁用。 和-受体阻滞剂合用需谨慎。 与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响 与CYP450 抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等同时使用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量,Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfuncti
13、on. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,PDE-5抑制剂与药物的相互作用,成瘾性/依赖性,长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性 成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断症状。 PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性。,药理学 人民卫生出版社,2002EAU ED指南 寻求理想的ED治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效,Wespes E, et al. Eur Urol 2002;41:1-5.,新型PDE5抑制剂他达拉非 具有更优越的药理学特性 更能满足ED患者治疗的需求 起效迅速 作用时间长达36小时更少的时间压力，更自然的性生活体验 不受食物影响 老年人使用不受影响 视觉异常不良反应发生率更低,THANKS Q&A,
