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1、二甲双胍: 金标准 庆祝临床应用50年,二甲双胍 历史和传承,Slide 3,山羊豆：双胍早期研究的灵感,山羊豆 山羊芸香，西班牙三叶草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法国紫丁香和教授杂草,Bailey CJ et al. Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60 Padfield CJ. Guys Hosp Rep 1964;113:45-54,山羊豆碱和二甲双胍的化学结构,NH2 C NH CH2 CH C,NH,CH3,CH3,NH2 C NH C N,NH,NH,CH3
2、,CH3,山羊豆碱,二甲双胍,人类应用山羊豆碱的早期数据,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病 (非高脂肪餐),糖尿病(高脂肪餐),非糖尿病,服药后时间（小时）,血糖 (mmol/L),Muller H, Reinwein H. Arch Exp Path Pharmacol 1927;125:212-28,二甲双胍近期的历史,首次应用于 T2DM 1957,1960 证实改善胰岛素作用,证实 抗高血糖 非 致低血糖作用 1980s,1995 进入美国,心血管保护作用 (UKPDS 34) 1998,2002 首次证实具有预防 2型糖尿病发病的潜在作用 (DPP),
3、Glucophage monograph; IDF (www.idf.org) Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-21 Alberti KG et al. Diabet Med 2007;24:451-63 Nathan DM et al. Diabetes Care 2007;30:753-9,多个治疗指南支持 二甲双胍作为2型糖尿病 和前糖尿病 的基础治疗药物 (IDF, ADA/EASD) 200507,IDF: International Diabetes Federation; ADA: American Diabetes Asso
4、ciation; EASD: European Association for the Study of Diabetes,最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察,最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好，同时对各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中，二甲双胍是否能占有一席之地，现在说来为时尚早。,Les premiers essais sur lhomme sont en cours. Le produit est remarquablement bien tolr et son activit sur le sucre sanguin a t retrouve chez les d
5、iabtiques de tous types. Il est encore trop tt pour savoir si la NNDG aura sa place dans le traitement du diabte.,Sterne J. Maroc Med 1957;36:1295-6,Slide 8,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1),血糖 (mmol/L),Jean Sterne 医生 治疗的四名糖尿病人,Sterne J. Therapie 1959;14:625-30,% Patients,糖尿病病程(y),干预成功：定义为未接受胰岛素治疗的患者尿糖完全转为阴性，或胰岛素
6、治疗的患者完全改用二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到10g/天，或胰岛素的用量减少,干预成功,部分成功,干预失败,Azerad E, Lubetzki J. Presse Med 1959;67:765-7,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2),N=88,Slide 10,二甲双胍节省胰岛素的最早证据,0,1,2,3,4,5,6,0,3,6,9,12,15,18,二甲双胍 500 mg 片/日 ( ),胰岛素剂量 U/日 ( ),血糖 (mmol/L ),二甲双胍剂量,血糖水平,胰岛素剂量,治疗天数,Sterne J. Therapie 1959;14:625-30,胰岛
7、素治疗的2型糖尿病人,二甲双胍抗高血糖作用的早期证据, 二甲双胍 3000 mg,最大平均变化 2.3 mmol/L (21%),服药后时间（小时）,空腹血糖 (mmol/L),正常血糖范围 (46.1 mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,3,4,血糖控制不佳糖尿病组(n=15),血糖良好控制糖尿病组(n=7),非糖尿病组 (n=10),Rambert P et al. La Medecin en France 1961; September:2937 Rambert P et al. Semaine des Hpitaux 1961;37:247-54,二甲双胍
8、 化学与药代动力学,二甲双胍的立体物理特性,NH2 C NH C N,NH,NH2,CH3,CH3,Metformin 二甲双胍,NH2 C NH C N,NH2,NH,H,Phenformin 苯乙双胍,Prugnard E et al. Handbook of Experimental Pharmacology (1996).,Slide 14,二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异,Bailey CJ, Turner RC. New Engl J Med 1996;334:574-9.; Cusi K et al. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4059-6
9、7; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29(4 Pt 2):6S88-94; Bosisio E et al. Diabetes. 1981;30:644-9; Prugnard E, Noel M. Handbook of Experimental Pharmacology, 1996, p 263-8 and 287-304; Wiernsperger NF. Diabetes Metab 1999;25:110-27,Slide 15,二甲双胍口服的药代动力学,Based on prescribing information for metfo
10、rmin (Glucophage),二甲双胍的组织分布,Wilcock C, Bailey CJ. Xenobiotica 1994;24:49-57.,组织二甲双胍浓度 (nmol/kg),服后2 h,服后8 h,服后24 h,小鼠 二甲双胍 50 mg/kg 口服,二甲双胍抗高血糖作用 作用机制,二甲双胍针对2型糖尿病 病理生理中的主要内分泌缺陷,高血糖,肝脏,肌肉,二甲双胍减少,肝糖产生增加,葡萄糖摄取 减少,脂解作用增加,脂肪,二甲双胍增加,二甲双胍减少,0,5,15,20,0,10,20,30,40,全身葡萄糖 利用率,葡萄糖有氧代谢,葡萄糖无氧代谢,mmol/kg/min,mg/k
11、g/min,mg/kg/min,Gianarelli R et al. Diabetes Metab 2003;29:6S28-35,*,*p0.05 vs. placebo,治疗前,安慰剂或二甲双胍治疗1月后,Plac,Met,Plac,Met,0,5,15,20,25,10,*,Plac,Met,二甲双胍对胰岛素敏感性的影响,二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究,HbA1C,p0.01,肝糖输出,p0.02,胰岛素介导的 葡萄糖摄取,p0.05,葡萄糖无氧利用,p0.05,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,安慰剂,二甲双胍
12、,(mg/kg/min),(%),(mg/kg/min),(mg/kg/min),12 周治疗,Johnson AB et al. Metabolism 1993;42:1217-22,二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响,Hundal RS et al. Diabetes 2000;49:2063-9,mmol/m2/min,p=0.0009,p=0.0002,不同胰岛素水平时 二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响,胰岛素输注率(mU/kg): 0 0.8 3.2 血浆葡萄糖 (mmol/L): 二甲双胍: 8.8 5.2 5.3 安慰剂: 9.9* 5.5 5.2,胰岛素介导的 葡萄糖利用 (mg/m2
13、/min),安慰剂,二甲双胍,*,0,100,200,300,400,Hother-Nielsen O et al. Acta Endocrinol (Copenh) 1989;120:257-65,*p0.01,二甲双胍对葡萄糖清除率的影响,空腹血糖,胰岛素敏感性,安慰剂,二甲双胍,基线值,HbA1C,葡萄糖 平均清除率,p0.0001,p=0.03,p=0.003,p=0.036,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,14,0,10,20,30,40,50,60,70,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,mL/kg/min,%,mmol
14、/L,%,Nagi DK et al. Diabetes Care 1993;16:621-9,Slide 24,二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的实验证据,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,空肠,小肠,回肠,大腿,隔肌,脂肪,大脑,肠粘膜,肌肉,其他组织,葡萄糖利用率 (二甲双胍/对照)a,a静脉葡萄糖耐量试验时，二甲双胍和对照小鼠不同组织器官2脱氧葡萄糖累积均值比值； p值：二甲双胍与对照对比。NS：无显著性,p0.05,p0.05,p0.05,p=NS,Bailey CJ et al. Br J Pharmacol 1994;112:671-5,Slide 25,二甲双胍通过有机
15、阳离子转运蛋白1（OCT1） 进入细胞,OCT1+/+ (100%),OCT1+/,OCT1/,OCT1+/+ + 奎尼丁,% OCT1+/+ 细胞 摄取的二甲双胍,-4,-3,-2,-1,0,1,OCT1+/+,OCT1/,p=0.012,培养肝细胞 摄取二甲双胍,二甲双胍对小鼠 血浆葡萄糖的影响,D血浆葡萄糖 (mmol/L),生理盐水,二甲双胍,均值比较,Shu Y et al. J Clin Invest 2007;117:1422-31,0,20,40,60,80,100,二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK),运动,缺氧 / 缺血, AMP:ATP 比值, AMP 结合到 AMPK, LKB1 介导 172位苏氨酸残基磷酸化,能量消耗 能量储存,AMPK活化,Thr-172,AMPK (失活),Thr-172,AMPK (活化),AMP,P,LKB1,Long YC et al
