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1、中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识治疗方案解析,目录,碳青霉烯类的使用与鲍曼不动杆菌耐药相关,治疗鲍曼不动杆菌的临床联合方案,2,3,3,以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合用药是目前中国鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案,鲍曼不动杆菌感染的流行病学,1,3,鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案,鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌已成为 我国院内感染的主要致病菌之一,2010CHINET耐药监测,中国16家医院HAP流调,中国感染与化疗杂志.2011,11(5):32
2、1-329. 刘又宁等，中国16家医院HAP流调,根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌,我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示，鲍曼不动杆菌占分离出的致病菌的第一位,所占比例（%）,前三位首要致病菌,前三位首要致病菌,所占比例（%）,亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%,不适合用于经验性用药,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60% 卫生部抗菌药物临床应用管理办法中指出，对主要目标细菌耐药率超过50
3、%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用,中国感染与化疗杂志 2011，11（5）：321-329 卫生部2012年抗菌药物临床应用管理办法,2010年14家医院 5523株鲍曼不动杆菌的耐药率,6,碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生 D类碳青霉烯酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23、OXA-24、 OXA-51、 OXA-58 OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因,碳青霉烯类抗生素耐药的机制中最重要的是碳青霉烯酶的产生,周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和
4、16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.,7,我国CRAB流行株中，产 blaOXA-23型碳青霉烯酶的比例接近94.2%,周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272. Zhou H, et al.J Clin Microbiol. 2007 Dec;45(12):4054-7.,对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因 所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不
5、动杆菌鉴定 322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型,碳青霉烯基因检测,百分比(%),8,鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素诱导耐药的条件,天然携带ISAba1、OXA-51基因 ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达 CHDLs位于细菌胞浆时活性最高 CHDLs复合体细菌胞内发挥较强分解作用,Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83 Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3,存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性,Po-R
6、en Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯类抗生素的过度使用 使不动杆菌耐药率逐年增多,抗生素年使用量(克/1000人天),耐药菌的发生率(%),25,20,15,10,5,0,10,1996-2003年，北京协和医院分离的鲍曼不动杆菌对于亚胺培南的耐药率不到5 而到了2004年，CRAB急剧增加，在重症监护病房鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率高达55.4 ，而在普通病房也达到20.2 而且这些CRA菌均表现为PDR菌株,国内鲍曼不动杆菌对亚胺培南的 耐药率上升明显,倪语星等.泛耐药鲍曼不动杆菌交叉感染的防控策略.上
7、海护理.2008,8(1):10-13.,11,碳青霉烯的大量使用增加耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌的比例,耐药率（%）,年,DDDs/1000 患者天,Cao J, et al.J Clin Pharmacol. 2012 Feb 2. Epub ahead of print,我国一项研究证实，亚胺培南、美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关(r = 0.818, P =0.007;r = 0.817, P =0.007; r = 0.827, P =0.006).,12,既往应用碳青霉烯类增加鲍曼不动杆菌 耐药的风险,Kim YJ,et al.J Korean Med Sc
8、i. 2012 May;27(5):471-5.,P=0.27,P=0.002,既往应用抗生素发生CRAB的风险比(OR),OR,既往应用碳青霉烯类抗生素显著增加CRAB发生风险（OR=14.8,95% CI 2.76-79.5,P=0.002),而既往使用头孢菌素类与CRAB发生风险没有显著相关性（p=0.27）,亚胺培南或美罗培南的使用是IR-MDRAB出现的唯一显著的独立危险因素,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,4/19/2019,按照舒巴坦计算MIC分布,CRAB,头孢哌酮/舒巴坦治疗不动杆菌感染不仅仅是舒巴坦在起作用,结合
9、位点模式图,头孢哌酮/舒巴坦联合使用可以使MIC值左移，显示有明显协同作用 从分子机理上解释，头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1、PBP3结合，舒巴坦与PBP2结合,15,Jones RN, et al. Journal of Clinical Microbiology 1987; 25(9):1725-1729.,头孢哌酮联合舒巴坦协同相加作用,对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用,16,头孢哌酮/舒巴坦治疗不动杆菌感染疗效优于氨苄西林/舒巴坦,International Journal of Antimicrobial Agents 7 (1996
10、) 109-I17.,头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌敏感度90%，高于氨苄西林/舒巴坦(41.1%)，并且后者高MIC 氨苄西林单药对不动杆菌敏感性极低（7.4%），说明氨苄西林/舒巴坦治疗不动杆菌主要是舒巴坦发挥作用,17,以氨苄西林舒巴坦为基本组分的治疗疗效均明显优于以碳氢酶烯为主要组分的对照组,Lancet Infect Dis 2008; 8: 75162,对治疗鲍曼不动杆菌感染的疗效评价的一些临床研究汇总后发现，所有临床研究均显示以含舒巴坦制剂为基本组分的治疗疗效均明显优于以碳氢酶烯为主要组分的对照组,18,Wang FD, et al.Int J Antimicrob Agents.
11、2004 Jun;23(6):590-5.,头孢哌酮/舒巴坦联用优于亚胺培南/舒巴坦,耐药率（%）,对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦耐药率仅为10%-16.6% 即使亚胺培南与舒巴坦联用，其耐药率也高达23.3%-26.7%，高于头孢哌酮与舒巴坦联合,19,舒巴坦与碳青霉烯类联合应用 可能存在竞争性拮抗作用,舒巴坦与碳青霉烯类均与鲍曼不动杆菌细胞膜表面的PBP2结合，联合应用可能存在竞争性拮抗作用,Fernndez-Cuenca et al.J Antimicrob Chemother. 2003 Mar;51(3):565-74.,PBP2表达下降或缺失导致亚胺培南耐药,以头孢
12、哌酮/舒巴坦及米诺环素为主的联合治疗方案对MDR-Ab所致感染具有一定的临床疗效,耐药率（%）,百分比（%）,一项前瞻、单中心研究，对99例ICU的MDR-Ab感染的患者进行评估，77例一线应用CPZ-SBT联合米诺环素治疗，但过程中16例调整初始治疗方案。联合治疗的疗程13.54.7(825)天。最终疗效评价痊愈26例，显效43例，进步23例，无效7例。临床总有效率69.7%(69/99)，细菌清除率为49.5%(49/99),石岩等.多药耐药鲍曼不动杆菌感染的重症患者的抗菌治疗及疗效评估.,21,头孢哌酮/舒巴坦和四环素类作用机制协同,头孢哌酮/舒巴坦干扰细菌细胞壁合成；米诺环素、多西环素
13、为半合成四环素，作用于核糖体30S亚基，阻止氨基酰-tRNA与核糖体联合，继而抑制蛋白质合成,中华医院感染学杂志，2009,19（9）:1125-1127,中华医院感染学杂志.2011 21 (3) 554-556,临床报道舒巴坦与米诺环素联合使用后，MDR-ABA的MIC50显著降低，联合抗菌有协同效应,药学概论（第二版）,22,MDRAb头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素抑菌率高,百分比(%),中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433,头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌具有协同和相加的作用,一定范围内，相同浓度时，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动
14、杆菌的抑菌率更高,头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素可作为泛耐药不动杆菌的经验用药,临床疗效,石岩等.泛耐药鲍曼不动杆菌感染临床治疗初探.中国感染与化疗杂志.2007,7(1):34-37.,细菌学疗效,针对35例肺部感染者，19例应用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗。临床总有效率68.4，细菌清除率42.1，显示出其对PDR-Ab仍有一定疗效,病例数,病例数,24,头孢哌酮/舒巴坦耐受性良好，腹泻发生率低,头孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治疗。从约有2500位患者参加的比较性或非比较性临床试验数据库中观察到： 与其他抗生素一样，头孢哌酮/舒巴坦最常见的副作
15、用为胃肠道反应。有报道，腹泻/稀便最为常见（3.9%） 2012年一项亚洲研究中对260例住院患者进行的回顾性分析中，因使用美罗培南导致的腹泻的发生率为9.5%-9.9% 有研究显示，亚胺培南/西司他丁用于治疗腹腔感染时腹泻的发生率为13.2%,注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书 Angkasekwinai N,et al.J Med Assoc Thai. 2012 Feb;95 Suppl 2:S34-41. Weigelt JA.Cleve Clin J Med. 2007 Aug;74 Suppl 4:S29-37.,总结,在中国共识中， 头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素、多西环素是中国的主流方
16、案（必须参考当地的流行病学及抗生素耐药率。如果为联合治疗的话，必须考虑药物之间的协同及药物的可获得性） 在中国对碳青酶烯的耐药率在58%-78%之间，在耐碳青酶烯的不动杆菌中，91.8%为blaOXA23基因型；碳青酶烯的过度使用是导致CRAB的独立高危因素。 头孢哌酮/舒巴坦及米诺环素总体耐药率最低，且头孢哌酮、舒巴坦与米诺环素或多西环素作用于病原体不同位点，共同发挥抗菌作用。 碳青酶烯+舒巴坦的体外活性明显低于头孢哌酮+舒巴坦,Back up,JCM 25(9):1725-1729,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用,亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效，尚缺乏很好临床研究证实,Lancet Infect Dis 2008;8: 75162,碳青霉烯+舒巴坦疗效缺乏临床研究证实,头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱比氨苄西林/舒巴坦更加广谱和深谱,“舒巴坦的加入使得头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱更加广谱和深谱，氨苄西林/舒
