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1、受体阻滞剂 与心律失常的治疗,张贵明 合肥市第五人民医院,临床第一个 -受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,受体阻滞剂的特性 及抗心律失常作用机制,b受体主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，分为3个亚型： 1受体 ：主要分布在心肌 2受体 ：主要分布在支气管及血管平滑肌 3受体 ：主要分布在脂肪细胞,受体阻滞剂的特性及作用机制,激动1、2 及3受体作用的比较,受体阻滞剂的特性及作用机制,目前临床应用的阻滞剂包括： 第一代非选择性受
2、体阻滞剂：普萘洛尔； 第二代1受体阻滞剂:美托洛尔、比索洛尔； 第三代非选择性受体阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔 （卡维地洛除阻断受体以外，还具有扩张血管、抗氧化、抑制增生等作用 ）,受体阻滞剂的特性及作用机制,主要的受体阻滞剂及药物特性,受体阻滞剂治疗心律失常的机制, 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Gs,腺苷酸环化酶,Out,In,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,受体和起搏通道（Na+）,受体激动后对离子通道的作用,受体和Ca2+ 通道,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,受体激动后对离子通道的作用,受体和K
3、通道,Gs,腺苷酸环化酶,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,K+,受体激动后对离子通道的作用,(+),受体激动后调节蛋白磷酸化,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,受体阻滞剂的特性及作用机制,交感激活对心室肌动作电位的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短 促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率 促进细胞
4、内钾离子外流， 增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流),静息状态,刺激交感神经,交感激活对心电图的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Vagus nerves,Sympathetic nerves,受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用 亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。 同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢 电稳定,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体阻滞剂的抗心律失常作用主要是由它的电生理效应所决定。 受体阻滞剂主要通过其左旋立体异构形式竞争性的抑制儿茶酚胺与受体结合，降低交感神经兴奋，进而导致ICa-L和I
5、f电流减弱。从而抑制窦房结细胞和其他异位起搏细胞的自律性(负性变时作用)，同时也能减慢房室结的传导(负性传导作用)，并最终减慢心率。美托洛尔等亲脂性受体阻滞剂还能有效地通过血一脑脊液屏障，进入并抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常作用,受体阻滞剂 治疗心律失常机制小结,受体阻滞剂又兼具抗心肌缺血、改善心功能和左心室结构、降低肾素-血管紧张素系统活性、抗高血压、抗血小板聚集以及降低心肌氧化及应激等作用。因此，它在心律失常的治疗中，不仅能有效缓解症状，而且能进一步纠正病因，从而到达“标本兼治”的作用。,受体阻滞剂 治疗心律失常机制小结,受体阻滞剂 抗心律失常治疗的临床应用,b受体阻滞剂在心律失常中的
6、应用,b受体阻滞剂的适用范围广泛，对于各类由于交感神经兴奋性增高的快速型心律失常均有较好的疗效，是传统的四大类抗快速型心律失常药物之一。近年来，各国的心律失常药物治疗指南中都把b受体阻滞剂作为一线治疗药物。 b受体阻滞剂应成为治疗快速型心律失常的基础用药,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,b受体阻滞剂 在各种心律失常中的应用,室上性心律失常,1.窦性心动过速 指成人的窦性心率1 OO次min疗上应寻找并去除引起窦性心动过速的原因。如需药物治疗则首选b受体阻滞剂。若需迅速控制心率，可选用静脉制剂。 b受体阻滞剂对于高肾上腺素能状态、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤等所引起
7、的窦性心动过速效果良好；而对于由于急性心肌梗死和慢性心力衰竭等原因所导致的窦性心动过速， b受体阻滞剂不仅能有效控制心率，还能治疗原发病，改善预后。,室上性心律失常,2.房性期前收缩 房性期前收缩可见于器质性心脏病和无器质性心脏病者。对于无器质性心脏病且单纯房性期前收缩者，去除诱发因素外一般无须治疗。症状十分明显者可考虑应用b受体阻滞剂。对于频繁发作且易诱发心房颤动的房性期前收缩， b受体阻滞剂是合理的选择。对于有器质性疾病基础的房性期前收缩患者，首先应治疗基础疾病，去除诱因。心律失常发作时可以应用b受体阻滞剂控制心室率并减轻症状,室上性心律失常,3.室上性心动过速 阵发性室上性心动过速绝大多
8、数为旁路参与的房室折返性心动过速及慢-快型房室交界区折返性心动过速，这些患者一般不伴有器质性心脏病，导管射频消融已成为有效的根治办法。 b受体阻滞剂可用于控制心室率，缓解症状。同时b受体阻滞剂(如阿替洛尔或美托洛尔等)可以预防此类心律失常的频繁发作。 应该注意，对于任何室上性心动过速并存预激综合征伴有旁路前传的患者，应避免应用b受体阻滞剂。因为b受体阻滞剂虽然可以降低房室结的传导却不能降低旁路的传导，而经由旁路的快速前向传导可导致血流动力学不稳定,室上性心律失常,4.心房扑动 心房扑动时应用b受体阻滞剂可减慢心室率，但是不能有效地转复心律。可以和其他抗心律失常药物配合应用，在控制心室率的同时转
9、复正常心律,室上性心律失常,5.心房颤动 心房颤动的抗心律失常治疗包括控制心室率以及转复并维持窦性心律。 b受体阻滞剂能够有效地控制心房颤动发作时的心室率，尤其是对由运动所诱发的心房颤动快速心室率，其 效果优于洋地黄类药物,室上性心律失常,5.心房颤动 对于持续性和永久性的心房颤动患者，联合应用b受体阻滞剂和地高辛可以有效地控制运动和休息状态下的心室率。对于快速心室率不伴预激综合征以及急性心肌梗死后心房颤动需要紧急控制心室率的情况，静脉应用b受体阻滞剂是合理的。但需要排除有明显心功能不全、高度房室传导阻滞和支气管痉挛等情况。静脉用药中需监测 患者是否有低血压和心力衰竭的发生。在转复窦性心律方面
10、， b受体阻滞剂并不具有转复窦性心律的疗效，但是有助于提高复律的成功率和预防复律后心房颤动的复发。,室性心律失常,1.室性期前收缩 大多数室性期前收缩不伴器质性疾病，预后良好，不需要常规抗心律失常药物治疗。应去除患者诱发因素，对有精神紧张和焦虑者可使用镇静剂或小剂量b受体阻滞剂，其治疗终点是缓解症状，而非减少期前收缩的数量。对于基础伴有缺血性心脏病 的患者，可应用b受体阻滞剂作为治疗首选，一般考虑应用具有心脏选择性但无内源性拟交感作用的药物。 b受体阻滞剂不仅能有效减少和预防室性期前收缩的发生，而且可预防缺血事件的发生，改善预后。,室性心律失常,2.室性心动过速和心室颤动 b受体阻滞剂一般情况
11、下不用于室性心动过速的终止，但可以有效预防以下类型室性心动过速的发作： 肾上腺素能亢进所引起的室性心律失常（包括运动、术后、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、焦虑、二尖瓣脱垂以及急性心肌梗死后早期的“电风暴”等)； 起源于右心室流出道的儿茶酚胺敏感性室性心动过速，特别是无器质性心脏病的患者；,室性心律失常,心肌梗死的急性期内，心室颤动或血流动力学不稳定性室性心动过速的反复发作（通常需要紧急电除颤和复率）; 多形性室性心动过速（静脉注射b受体阻滞剂）； 慢性心力衰竭合并室性心动过速（ b受体阻滞剂同胺碘酮一样是首选的抗心律失常药物，同时b受体阻滞剂还能显著降低心室颤动和猝死的发生率）。,室性心律失常,
12、3.心脏性猝死 Faramingham心脏研究表明，心脏性猝死中90与心律失常相关，而心律失常性猝死中，80与室性快速性心律失常相关。循证医学资料表明， b受体阻滞剂能够降低心律失常的病死率和发生率，也是惟一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。,b受体阻滞剂临床应用小结,1、多种危重、常见的心血管病存在交感神经激活，b受体阻滞剂治疗有效 2、多种危重心律失常与交感神经激活相关，与缺血相关，治疗有效，降低猝死 3、 b受体阻滞剂对离子通道作用广泛，治疗心律失常谱广,b受体阻滞剂 应用的剂量及使给药方法,常用的b受体阻滞剂,常用受体阻滞剂,-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻
13、滞作用相比的比值,1.口服b受体阻滞剂：用于一般的、慢性的快速性心律失常 美托洛尔:25mg、2次/天 阿替洛尔：12.525mg、 3次/天 普萘洛尔：10mg 、3次/天 根据个体情况、治疗反应和心率增减剂量,b受体阻滞剂使用方法,2.静脉注射受体阻滞剂： 用于突发的极快速性心律失常的急诊治疗 静脉给药的特点 1）起效快 2）疗效明确 3）可反复给药 4）半衰期短 5）获得较为完全的受体阻滞作用,b受体阻滞剂使用方法,静脉注射美托洛尔（Metoprolol） 药代动力学 起效时间：2 min 达峰时间：15 min 作用衰减时间：1 小时 持续时间：46 小时,b受体阻滞剂使用方法,静脉注
14、射美托洛尔 - 给药方法 1）快速、完全性阻断交感神经：用于急诊极快速性心律失常的紧急治疗。 给药剂量：0.2mg/kg，或负荷量15mg，分3次缓慢静脉注射（1mg/min），每次剂量间隔5-10分钟。 （给药期间严密监测患者情况）,b受体阻滞剂使用方法,静脉注射美托洛尔 - 给药方法 2）快速、非完全性阻断交感神经：用于亚急性、快速性心律 失常的急诊治疗，或患者已经用了其他抗心律失常药物 给药剂量：0.2mg/kg，或低于负荷量15mg，可以给药2.515.0mg。随时观察并调整补充剂量。,b受体阻滞剂使用方法,对于并存有窦房结功能不全或房室传导阻滞的患者， b受体阻滞剂的 负 性变时和负
15、性传导作用会加重症状，一般禁忌使用。 对于合并心力衰竭的患者， b受体阻滞剂的负性变力作用可能会加重 心力衰竭症状，对于此类患者，应根据个体情况应用合适剂量的药物，并酌 情加减。 对于存在阻塞性肺疾病或支气管哮喘的患者应使用高选择性的b受 体阻滞剂，防止支气管痉挛的发生。,b受体阻滞剂应用的临床注意事项,非选择性的b受体阻滞剂对于糖代谢和血脂代谢的异常影响较明显， 可能引起三酰甘油升高和高密度脂蛋白降低，选用心脏高选择性药物可减轻 不良影响。 对于合并缺血性心脏病的患者，长期应用b受体阻滞剂后不能立即停 药；突然停药时可能出现“停药综合征”，引起心肌缺血事件的发生。 应注意b受体阻滞剂与其他具
16、有负性变力作用或负性传导作用药物 (如钙通道阻滞)的合用及用药剂量。,b受体阻滞剂应用的临床注意事项,b受体阻滞剂应用的主要禁忌症,COMMITCCS-2研究：具有里程碑式意义的临床试验 研究证明， b受体阻滞剂可以有效预防急性心肌梗死后心律失常的发生， b受体阻滞剂组心室颤动发生危险降低17(P0.001)。同时研究证明，中国的急性心肌梗死患者对b受体阻滞剂的耐受性与国外相同，85以上的患者能够承受静脉注射美托洛尔15mg和口服美托洛尔200mg的负荷量。还证实了b受体阻滞剂在急性心肌梗死后抗心律失常的确 切疗效，同时为评价中国人对b受体阻滞剂的耐受性提供了宝贵的第一手资料。,b受体阻滞剂的进展与展望,2009年初发表在Circulation杂志上的大规模回顾
