门冬胰岛素课件

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1、门冬胰岛素 - “广谱”速效胰岛素类似物,胰岛素发展的里程碑,1921 动物胰岛素 1978 人胰岛素 1996 胰岛素类似物,抗原性,更符合生理的胰岛素分泌模式,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用 在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Gl

2、u,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Thr,Lys,Pro,人胰岛素的氨基酸位点,B30,Karsholm 5:1-8.,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,V

3、al,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰岛素类似物的化学结构,Pro,Lys,Gly,Asp,门冬胰岛素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素Pro和Lys相互换位而成 地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp,Karsholm 5:1-8.,胰岛素的作用,胰岛素,胰岛素类似物,?,超过生理的 胰岛素浓度,IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应,Zib Iana et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006;8

4、:611-20.,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Thr,Lys,Pro,胰岛素类似物的氨基酸位点,B30,Karsholm 5:1-8.,A8与A10位点参与 胰岛素的免疫原性,Ile,Thr,胰岛素抗体的产生

5、及作用,在应用胰岛素的患者中可见胰岛素抗体的产生 胰岛素抗体能够增强或减弱胰岛素的药效学作用，可导致不可预期的低血糖或高血糖,Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,在与胰岛素抗体交叉反应方面 门冬胰岛素与人胰岛素相似,Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8 Lindholm A. et al. Diabetes Care 2002;25:876-882,抗体结合率 (%),门冬胰岛素 可溶性人胰岛素 (0.15 U/kg),30,25,15,0,0,3,6,9,12,*NS,时间（月）,800名T1DM患

6、者一年,BMI、肾功能、肝功能对门冬胰岛素的药代动力学没有影响,Gregory Holmes et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60(5):469-476,小 结,分子结构的改变并未影响门冬胰岛素的生物特性,促有丝分裂效价,免疫原性 ,肝、肾功能损害及体重变化没有影响门冬胰岛素的药代动力学特点,人胰岛素,门冬胰岛素,内 容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用 在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用,门冬胰岛素适用于广泛的人群,成人1型、 2型糖尿病 （国内外）,妊娠 糖尿病 (欧洲、

7、美国),儿童和 青少年,老年患者 * (欧洲),中国、欧洲、美国：2岁以上,1999年,2005年,2006年,2007年,老年糖尿病患者：65岁以上,内容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用 在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用,门冬胰岛素(餐时) + 地特胰岛素（基础）， 可有效降低HbA1c水平,HbA1c变化 (%),-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0,初始应用胰 岛素治疗*,入组前使用基 础胰岛素治疗*,2型糖尿病患者 n=537 t=26 周,初始应用胰岛素治疗即入组前应用1种或2种口服药治

8、疗而未应用胰岛素治疗； 入组前使用基础胰岛素治疗即应用1种或2种口服药治疗且一天一次NPH或甘精胰岛素,Liebl.A et al. Diabetologia 2006;49(Suppl.1):610,门冬胰岛素（餐时）+ 地特胰岛素（基础）， 可降低低血糖风险,低血糖 次数患者年,4.0,48.2,37.1,0,20,40,60,所有低血糖事件,夜间低血糖事件,门冬胰岛素+地特胰岛素,*,可溶性人胰岛素+NPH,风险降低21%,风险降低55%,* *,Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-629,9.2,*p=0.036 *p0.001,1型糖尿

9、病患者 n=595 t=12周,在胰岛素泵中应用门冬胰岛素治疗，更好地控制血糖水平,李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476,0,1,2,3,4,5,6,7,5.3,4.6,8.1,空腹,餐后,血浆葡萄糖浓度（mmol/L）#,# 以中位数表示,门冬胰岛素,人胰岛素,* P0.05,7.3,*,*,起始门冬胰岛素（人胰岛素）剂量： 0.5 U/kg 体重 基础输注量和餐前追加里各半 血糖控制目标：FBG6.1 mmol/L PBG 8 mmol/L,初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周,与人胰岛素相比，门冬胰岛素可使血糖更快达标,李延兵等. 中华医学杂志 200

10、5;85(35): 2472-2476,0,1,2,3,4,5,6,7,2.0,1.0,6.0,空腹,餐后,达到理想血糖控制所需的时间（天）*,*以中位数表示,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.002,P0.001,2.0,初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周,血糖达标时 -门冬胰岛素需要量更少,31,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.013,24,0.7,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,门冬胰岛素,人胰岛素,P=0.031,0.6,李延兵等. 中华医学杂志 2005;85(35): 2472-2476,门冬胰岛素,人胰岛素,每

11、日平均餐前（时）胰岛素总剂量 (U/d),平均胰岛素基础率 (U/h),初诊2型糖尿病患者 n=59 t=2周,门冬胰岛素、赖脯胰岛素和人胰岛素相比 更少的低血糖事件,Bode et al. Diabetes Care 2002; 25: 43944,*所有夜间低血糖事件 （血糖 50 mg/dl）,P = 0.034,P = 0.044,P = 0.004,P = 0.19,0,2,4,6,8,10,12,14,所有低血糖,所有夜间低血糖*,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,30天中每个患者的平均低血糖事件,应用胰岛素泵治疗,1型糖尿病患者 n=146例 t=16周,在胰岛素泵中应用，门冬胰

12、岛素结晶更少,*p 0.05,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,平均结晶程度评分,门冬胰岛素 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001;24:6972,1型糖尿病 n=29 t=7周,门冬胰岛素与赖脯胰岛素相比，与导管相关的不良反应更少,n=20,烧灼痛,炎症,皮肤发红,硬结,导管堵塞,严重程度 1: 轻度 2: 轻到中度 3: 中度 4: 重度,1,1,1,1,1,1,1,1,2,3,2,4,4,1,3,2,2,4,3,4,2,3,2,4,2,3,3,4,赖脯胰岛素,门冬胰岛素

13、,P0.005,P0.004,P0.001,P=0.188,P=0.375,患者数,Adapted from Siegmund et al. Diabetes 2005; 54(Suppl 1): A105,小 结,在成人糖尿病患者中应用门冬胰岛素 (MDI 或胰岛素泵) 强化治疗,更好的控制血糖水平,低血糖发生率更低,结晶方面、与导管相关的副反应更少,内 容,胰岛素类似物的结构及安全性,门冬胰岛素适用于广泛的人群,在成人糖尿病患者中的应用 在妊娠糖尿病患者中的应用 在儿童和青少年中的应用 在老年糖尿病患者中的应用,National Diabetes Data Group (NDDG ）国家糖

14、尿病协作组,GDM 诊断标准,国内诊断标准（2007年）,符合下列标准之一，即可诊断GDM: 2次或2次以上 FBG 5. 8 mmol/L OGTT四项值中2 项达到或超过标准*； 50g GCT 1h 血糖 11. 1 mmol/L, 以及FPG 5.8mmol/L 妊娠期糖耐量受损（GIGT）：OGTT各项中任何一项达到或超过标准。 * OGTT的诊断标准参照美国ADA四项血糖值标准,妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南 妇产科分会产科组 围产科分会妊娠合并糖尿病协作组,妊娠期糖尿病或妊娠的糖尿病妇女血糖控制要求（ADA）,空腹或餐前血糖 5.3 mmol/L 餐后1小时血糖 7.8 m

15、mol/L 餐后2小时血糖 6.7 mmol/L,摘自ADA2007年版治疗推荐指南,HbA1C尽可能控制在6.0%以下,不同人种妊娠糖尿病的患病率,劳子僖. 中华围产医学杂志 2005；8:321-3,糖尿病对妊娠的影响,糖尿病妊娠围产期胎婴儿死亡率,2005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:479-483,怀孕期间接受治疗 怀孕期间没有接受治疗,糖尿病妊娠造成胎儿严重先天畸形发生率增加,2005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:479-483,研究目的及设计,分娩,受孕,F-U,筛选与 知情同意,(n = 165),6 周,V1,V2,V3,V4,V5,V6,VP1,VP2,VP3