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1、,G+菌感染的药物选择策略,G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐药严重,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%2,1、Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329 2、汪复等。中国感染与化学杂志。2010;10(5):325-334。,2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占
2、71.6%。,检出率(%),北京医院,甘肃省人民医院,安徽医科大学附属第一医院,北京协和医院,上海儿童医院,上海华山医院,昆明医科大学附属第一医院,武汉同济医院,上海瑞金医院,重庆医科大学附属第一医院,浙江医科大学附属第一医院,新疆医科大学附属第一医院,广州医科大学附属第一医院,复旦大学附属儿童医院,G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%1,G+球菌 46.8%,一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，结果显示：G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%,INICC*报道的院内 MRSA 检出率,INICC搜集了200
3、3-2008 年全球173个综合医院 ICU中 155,358 例患者的院内感染监测数据显示： MRSA是全球院内感染重要致病菌,* INICC 国际院内感染监控协会,检出率(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). American Journal of Infection Control. 2010; 2(38): 95-106.,MRSA 感染死亡率明显高于 MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases.
4、1999;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,同济医院连续3年耐甲氧西林葡萄球菌发生率,05年09年MRSA/MSSA分布TJ-data,ICU 呼吸内科 神经内科 血液内科 肾内科,ICU获得性感染的好发部位,肺炎,下呼吸道感染,泌尿道感染,菌血症,ICU患者感染构成比(%),967/2064,368/2064,363/2064,247/2064,伤口感染,142/2064,一项来自于EPIC研究项目，对17个国家1417ICU中心的10038例患者感染调查研究结果，44.5%患者感染，20.6%为ICU获得性感染,Vincent JL,et a
5、l. JAMA. 1995;274:639-44,88%以上的ICU获得性感染均来源于组织,药物在组织中的穿透性显得尤为重要,16.3%,外科伤口感染,20.4%,泌尿道感染,49%,呼吸道感染,10.2%,静脉导管感染,4%,腹腔内感染,ICU患者菌血症的来源 呼吸道感染是ICU患者发生菌血症最主要的原发病灶,Mathur P,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8,脏器受累，药物在全身各组织的穿透力,原发疾病、药物相互作用,脏器受累，药物在肺组织的穿透力,需要使用利奈唑胺、糖肽类等药物,经验性抗感染治疗,ICU患者的特点,感染率高,G+菌耐药率高,肝
6、肾功能异常,呼吸存在问题,循环存在问题,药物在肺组织的穿透性 药物在全身各组织的穿透性 肝肾功能的安全性 呼吸和循环功能下降会导致组织灌注不足，从而影响药物在感染组织的有效浓度分布。 组织灌注的不足，机体优先保证心、脑的血供，导致肝肾功能受累。,呼吸存在问题,循环存在问题,AKI的诊断标准,2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准 AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI： 在48小时内，SCr(血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l) 或，已知或推测在之前的7天内
7、，SCr增加到基线值的1.5倍（即：增加基线值的50%及以上） 尿量0.5ml/kg/h,持续达6小时 单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因,KDIGO AKI 指南,AKI流行病学,发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%) 死亡率高 ICU透析病人 50% 预后不佳 ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011,AKI的危险因素,当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患
8、者发生AKI的风险明显增加1 具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者 具体的AKI损伤因素和易感因素如下：,导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1,*CPB: 心肺分流术,HA-MRSA对常见抗菌药物的平均MIC值,Nichol KA et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2011;69:320325.,抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Da
9、schner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度 给药6h后，血清中浓度为6.87mg/L，肺组织药物浓度为2.44mg/kg,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-
10、869.,万古霉素在肺组织中的穿透性,MRSA对万古霉素的MIC值高漂,MIC (mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,万古霉素对金葡菌MIC1ug/mL比例日益增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,2000 (n=945
11、),2001 (n=1026),2002 (n=1317),2003 (n=1297),2004 (n=1418),MRSA对万古霉素MIC越高， 治疗MRSA感染失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,万古霉素谷浓度* 15 g/mL,疗程超过14天22,治疗医院获得性MRSA感染21,*谷浓度：体内药物的最低浓度,按照指南建议使用万古霉素需要面对的
12、问题,大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加肾毒副反应,20.Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144. 21.Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.,肾毒副反应发生率(%),万古霉素,11/63,万古霉素的肾脏毒性,替考拉宁的血药浓度,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学，用法用量：斯沃600mg iv q12h；
13、替考拉宁安慰剂400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h；替考拉宁400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h,一项比较替考拉宁与利奈唑胺药代动力学研究结果显示,给药一次后血药浓度,不到3小时，血药浓度低于10mg/L,替考拉宁,替考拉宁在组织中浓度较低,替考拉宁说明书,替考拉宁在组织中的穿透性,他格适说明书,替考拉宁的肝肾安全性,糖肽类药物与AKI发病的关系,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例： 1.动物研究:通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死 2.动物研究:氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础 3.
14、研究发现:在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联 4.糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分,1.A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83. 2.Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69. 3.Epub 2008 Oct 16. 4.Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002，Jun;30(6):1242-5.,糖肽类药物与AKI发病的关系,最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关6,6
15、，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th.,万古霉素肾毒性增加的危险因素,万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素 另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发生率30% 有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%,其它情况,万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括： 万古霉素大剂量使用 高谷浓度水平 入住ICU 高APACHE(急性 生理学和慢性健康) 评分 应用血管加压药 肥胖,ICU
16、多种危险因素伴随情况下,万古霉素毒性增加与其用药剂量有关： 来自各种研究的回顾性数据显示：共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%，应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为 2%,没有其它肾毒性危险因素的情况下,现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：,A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.,糖肽类药物与AKI关系,临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生， 且万古霉素发生率高于替考拉宁7,总病例数N=33例 AKI发生率：45.5%,总病例数N=157例 AKI发生率：17.2%,一项由台北医学院WAN-CHEN SHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉
