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1、儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则,儿内科,患儿 ：男 , 2 岁 主诉：发热1周 , 伴乏力 查体： 咽峡炎， 颈部淋巴结肿大, 腹部膨隆，肝大, 脾大 皮肤轻度黄染, 拟诊： ALL？急性淋巴细胞白血病 Hepatitis ？肝炎,病例,EBV感染流行病学,无种族、性别、地域差异，儿童多见 发展中国家 80100% 36岁儿童已感染，临床无症状或轻微 我国 35岁儿童95%已血清转化,EBV感染临床症状,儿童非特异症状 长时间低热，伴有或不伴有淋巴结肿大 咳嗽 流涕 咽炎,EBV相关疾病,传染性单核细胞增多症 （Infectious mononucleosis，IM） 慢性活动性EB
2、病毒感染 （Chronic active EBV infection，CAEBV） EB病毒相关性嗜血细胞综合征 （EBV-associated hemophagocytic syndrome, EBVAHS),EBV相关疾病,伴性淋巴增殖综合征 （X-linked lymphoproliferative syndrom） 鼻咽癌 （Nasopharyngeal carcinoma） Burkitts 淋巴瘤 （Burkitts lymphoma） 霍奇金淋巴瘤 （Hodgkins lymphoma）,EBV概述,1958，Dennis Burkitt 描述38例乌干达儿童及少年圆形细胞肉瘤
3、1964， Epstein 首次描述Burkitt淋巴瘤细胞株中人类肿瘤病毒 人类疱疹病毒4型 1968，Henle 报告了传单与EBV之间的关系.,EBV,双链DNA病毒 疱疹病毒科，亚科； 基因组Genome: 172282 bp； 有环状和线性两种形式。,电镜下EBV呈球形，直径约150180nm EBV: 外层 囊膜 最内层 核膜 衣壳 大分子双链DNA 五种抗原：VCA,EA, LYDMA, EBNA, MA,EBV传染性,潜伏期：30-50天，儿童较短（5-15天） 传染源：患者和隐性感染者 口腔分泌：口-口传播是重要的传播途径 宫内感染：少见，即使感染也不会致胎儿异常，未见EBV
4、病毒传染胎儿的报道,EBV排泌,1971, Chang and Golden : 发现 在口咽分泌物中有淋巴细胞转变抗原 “leukocyte-transforming agent” 健康人群研究发现 多数曾患IM儿童口咽分泌物中有EBV排出 620%无症状者口咽分泌物排泌EBV 可间断或持续 口腔分泌物中浓度与外周血B淋巴细胞EBV含量相关,EBV复制,人类是唯一宿主 感染后12-18月可在唾液中检出EBV 病毒复制 网状内皮系统 肝脏、脾脏 外周血B淋巴细胞中 异形淋巴细胞：宿主对EBV感染的反应,EBV潜伏,在潜伏感染阶段，EBV以细胞核附加体形式存在于淋巴细胞和口咽部上皮 在潜伏感染细
5、胞中，病毒处于低水平再活化状态 潜伏感染的上皮细胞是新病毒的主要来源 在潜伏感染的个体，可从20-30%口腔分泌物中分离出病毒 潜伏感染的淋巴细胞核内皮细胞不易清除,EBV感染的检测指标,EBV抗体 EBV衣壳抗原（VCA）抗体 VCA-IgM新近感染标志 VCA-IgG EBV早期抗原（EA）抗体 EA-IgGEBV活跃增殖标志 EBV核心（EBNA）抗体 EBNA-IgG既往感染标志 对于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治疗的患儿，凭EB病毒抗体检测难以确诊,EBV感染的检测指标,EBV感染的检测指标,EBV感染的检测指标,EBV感染的检测指标,EB病毒载量：实时定量PCR法，作为治疗效果的监
6、测指标 EB病毒感染细胞类型：活检组织原位杂交EBER,EBV感染的预防,无需隔离：飞沫传播虽有可能但并不重要 避免接触唾液（亲吻孩子） 良好卫生习惯、避免共用玩具 输血、骨髓移植可传播EBV感染 疫苗：在研制中，用以预防IM，并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防,Infectious Mononucleosis 传染性单核细胞增多症,由EB病毒(EpsteinBarr virus，EBV)感染所致的单核一巨噬细胞系统急性传染病 发热、咽峡炎、淋巴结及肝脾肿大 外周血中淋巴细胞增加， 异型淋巴细胞出现为其特征,定义,流行病学,发病情况：多散发，小规模流行 传染源 ：患者、隐性感染者
7、传播途径: 口-口传播，偶而输血传播 好发季节：初春，晚秋,基本病理特征：淋巴细胞的良性增生 病理表现：全身淋巴组织增生（淋巴结、扁桃体、肝脾），呈局灶性及血管周围的异常淋巴细胞浸润,病理,病程,临床表现,1 2 3 4 5 6 weeks,潜伏期,其他,70%,10%,60%,20%,90%,临床表现,1.发热：38.5-40 ，伴全身不典型症状,临床表现,2.皮疹：1-2周，多形性，丘疹，斑丘疹,Pharyngitis,White patches,临床表现,3. 咽峡炎：可伴溃疡和伪膜,4.淋巴结肿大：70%，颈部最常见，持续数周,临床表现,临床表现,5.肝大：20-60%，伴肝功异常，轻
8、度黄疸,5.脾大：偶尔脾破裂 warn！,splenomegaly,Avoid excessive physical activity (risk for splenic rupture）,临床表现,临床表现,其他：眼睑浮肿 blepharoedema,各系统表现：心血管，神经，消化，泌尿，等,血常规：重要特征 淋巴细胞升高为主，并出现异型淋巴细胞（13周） 异型淋巴细胞超过10%或其绝对值超过1.0109/L PLT,实验室检查,I型: 泡沫型,II型:不规则型,III型:幼稚型,血清学检查 ：嗜异凝集试验 病原学检查 ： 1）EBV特异性抗体检测 血清中VCA-IgM ， EA-IgG 2
9、）EBV-DNA检测：PCR:核酸 早期诊断 14天(-) 3）病毒分离： 耗时长，费用昂贵。,实验室检查,抗原antigen 抗体antibody 衣壳抗原（VCA） IgM抗体急性期诊断的重要指标。 IgG抗体在2周达高峰， 流行病学调查。 早期抗原（EA） 急性期（80%的阳性率） 活跃增殖的标志 核心抗原（EBNA） 既往感染标志 淋巴细胞决定的膜抗原（LYDMA） 既往感染标志 膜抗原（MA） 中和抗体,病原学,1.临床症状：至少3项以上阳性 发热 咽炎、扁桃体炎 颈部淋巴结肿大(1cm以上） 肝大（4岁以下：2cm以上；4岁以上：可触及） 脾大（可触及） 2.外周血象：白细胞分类
10、淋巴细胞总数高于5109/L 比例50% 或异型淋巴细胞总数高于1.0109/L 比例10%,诊断标准,诊断标准,3.病原学检查： 急性期核心抗原EBNA抗体阴性，以下1项为阳性 EA抗体一过性升高 双份血清VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高 VCA-IgM抗体初期为阳性，以后转阴 VCA-IgG抗体初期阳性；EBNA抗体后期阳转,1.化脓性扁桃体炎： 渗出物呈黄白色， 咽拭子涂片见脓细胞， 培养有细菌 淋巴结肿大仅局限于颈部， 血象以中性粒细胞增多 青霉素治疗效果好,鉴别诊断（难点）,2.急性淋巴细胞白血病： 传单病程缓和 出血、贫血不重 外周血主要是异型淋 巴细胞而不是幼稚淋巴细胞 骨髓检
11、查可鉴别,鉴别诊断,3.病毒性肝炎： 少： 发热 咽峡炎 淋巴结肿大 短：外周血淋巴细胞增多持续时间短 小：异型淋巴细胞比例小于10%， 阴：嗜异凝集试验及EBV抗体（-） 阳：相关的肝炎病毒抗体 （+）,鉴别诊断,免疫,抗菌,抗病毒,治疗,1.一般治疗及对症支持治疗 2.抗菌药物：继发细菌感染时应用 3.抗病毒治疗： 阿昔洛韦10mg/kg.d静滴，或800mg/d,分4次口服 更昔洛韦10mg/kg.d，分2次静滴；1014天 -干扰素：可试用于重症患儿，100万300万/d，im,5天 4.大剂量丙种球蛋白：可用于重症患儿，1g/kg,或400mg/kg.d,35天,治疗,5.糖皮质激素
12、: 重症患者 地塞米松0.30.5mg/Kg.d 或甲基泼尼松龙1mg/Kg.d 如症状好转后改用泼尼松12mg/Kg.d用药57天,治疗,传单为自限性疾病， 本病除免疫缺陷病人有严重并发症外，大多预后良好。 病死率为12%，常因并发中枢或周围神经麻痹致呼吸衰竭死亡，少数死于脾破裂、心肌炎或弥漫性淋巴增生疾病。 EB病毒疫苗正在研制中,预后及预防,新进展,慢性活动性EBV感染(CAEBV) 原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再次进入
13、病理状态，表现为症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征，随访的42例患者中，26.2(11/42)在发病后7个月至3年内死亡。,临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括噬血淋巴组织细胞增多症HLH、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性
14、肺炎及白血病。,诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准： 1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一般来说，下述症状持续3个月以上方可诊断CAEBV，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等， 2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断CAEBV：(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；（3）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染
15、色阳性： （4）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA： 3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。,治疗原则： 目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。 （1）免疫治疗及化疗 （2）造血干细胞移植 （3）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷； （4）干扰素和细胞因子。可用或干扰素和白介素2等制剂。,EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH) 以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年生存率仅22，近年免疫化疗的采用已使该病3
16、年生存率上升至60。HLH分为两种类型：遗传性HLH和继发HLH。遗传性HLH又包括： 1）原发HLH又称家族性HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, FHL)，通常发生在婴幼儿 2）先天免疫缺陷病相关的HLH，包括X连锁淋巴组织增殖综合征、格里塞利综合征2型等。继发性HLH是指继发于感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病。,临床特点： EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。NK细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻
