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1、2019/4/19,1,第九章 疾病的分子生物学,遗传病,基因病,染色体病,单基因病,多基因病,指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变或畸变所引起的疾病。,多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素相互作用而形成的一种特殊生命过程，伴组织器官形态、代谢和功能的改变。,2019/4/19,3,人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。 疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。,基因结构与表达异常与疾病,2019/4/19,4,基因结构的改变； 受细胞调节因素或其它因素影响使基 因表
2、达发生改变； 外来的致病基因； 蛋白质翻译后加工及降解发生变化。,疾病产生的分子机制,2019/4/19,5,第一节 基因结构改变与疾病 一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病,2019/4/19,6,自发性,复制错误 碱基脱落或部分脱落 活性氧族,物理因素,紫外线 电离辐射,化学因素,烷化剂 碱基类似物 修饰剂,DNA,DNA突变的原因,病原生物基因的整合,2019/4/19,7,一、基因突变的类型,点突变是单个碱基的替换 缺失是一个或多个核苷酸的丢失 插入是一个或多个核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变 基因突变还分为配子突变与体细胞突变 动态突变
3、指串联重复拷贝数随世代的传递 而改变,2019/4/19,8,脆性X综合症,强直性肌营养不良 3非翻译区CTG拷贝 数过度增加；,Huntington舞蹈病 编码区CAG拷贝数过 度增加；,Friedreich共济失调症 内含子CAA拷贝数过 度增加。,CCG拷贝数过度增加,2019/4/19,9,脆性X综合征,“CCG”重复发生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5非翻译区，拷贝数不稳定。 850拷贝 (正常人) 52200拷贝 (携带者) 2001000拷贝 (患者),2019/4/19,10,（一）遗传密码突变,二、基因突变的遗传学效应,1. 错义突变 (missense mutatio
4、n),2. 无义突变 (nonsense mutation),3. 同义突变 (consense mutation),4. 移码突变 (frame-shift mutation),2019/4/19,11,1. 错义突变（missense mutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变,编码另一种氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。,有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应。,2019/4/19,12,2. 无义突变 (nonsense mutation),UUA(亮氨酸) UAA,UAC(酪氨酸) UAG,UAG、UGA、UAA 终止密码子,2019/4/
5、19,13,3. 同义突变(synonymous mutation)：密码子发生改变, 所编码的氨基酸不变。,例如：CUU CUC CUG 亮氨酸,2019/4/19,14,4. 移码突变,一个或多个（非三个）碱基发生缺失或插入引起阅读框变化,2019/4/19,15,（二）基因突变影响 hnRNA 剪接,基因突变发生在 hnRNA 一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。,2019/4/19,16,真核生物基因的剪接位点： 由内含子的5端“GT”和3端“AG”，及内含子和外显子
6、内的其它调控元件共同决定。,EXON1,EXON2,hnRNA,Splicing ?,是,否,2019/4/19,17,CFTR exon9 aberrant splicing,2019/4/19,18,三、结构基因变异导致的疾病,结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。,2019/4/19,19,镰刀形细胞贫血症,2019/4/19,20世纪初到80年代，由于技术限制，生物大分子缺陷所导致的疾病的早期研究成果基本上来自于对单基因罕见遗传性疾病的研究，这些研究为常见病的分子机制的研究打下了坚实的理论基础，并开发和积累了相应的技术能力。这些疾病中最常见的包括： 代谢酶类缺
7、陷 血红蛋白病 其他基因缺陷导致的疾病,第二节 单基因病的发病机制,2019/4/19,单基因病的特点： 易于通过生化手段分析 常具有组织特异性 易于推断其可能的致病蛋白的特点 遗传单纯性 使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要成果。,常见单基因病,疾病名称 发病频率( ) 遗传方式 致病基因 典型症状 血友病A 0.1 X连锁 凝血因子 不规则出血 血友病B 0.03 X连锁 凝血因子 不规则出血 杜氏肌营养不良 0.3 X连锁 肌营养因子 肌萎缩 贝氏肌营养不良 0.05 X连锁 肌营养因子 肌萎缩 脆性X综合征 0.5 X连锁 FMR1 智力障碍 舞蹈病 0.5 常染色体显性 舞蹈病
8、因子 痴呆 神经纤维 0.4 常染色体显性 NF-1,2 癌变 珠蛋白生成障碍性贫血 0.05 常染色体隐性 珠蛋白基因簇 贫血 镰刀细胞贫血 0.1 常染色体隐性 珠蛋白基因 贫血, 局部缺血 苯丙酮酸尿 0.1 常染色体隐性 苯丙氨酸羟基化酶 无苯丙酮酸代谢能力 囊性纤维化 0.4 常染色体隐性 CFTR 进行性肺损伤及其他,2019/4/19,一、代谢酶类缺陷 （一）苯丙酮尿症 1934年发现，患儿智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，认为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺陷有关。 1953年，证明是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。 苯丙氨酸羟化酶基因被克隆，发现酶缺陷的主要原因是基因的错义突变、缺失、剪接
9、突变。 治疗：早期可通过控制苯丙氨酸的摄入量来缓解。,蛋白质,苯丙氨酸,酪氨酸,3、4-二羟苯丙氨酸,黑色素,苯丙酮酸,苯丙酮尿,苯丙氨酸羟化酶 缺乏（苯丙酮尿症）,肾,酪氨酸酶缺乏（白化病）,苯丙氨酸代谢图解,发育障碍,【临床表现】 杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（氧化剂类药物或感染）作用时，溶血出现加剧。属于X伴性连锁遗传病。,（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷,（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷 G6PD缺陷有400余种变异，其中56种的确切位点已知，大多数涉及氨基酸替代并引起酶活的部分丧失。 氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。 如果这
10、个重要的代谢酶活性完全丧失，个体将不可能正常发育到出生。,2019/4/19,2019/4/19,二、血红蛋白病 是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证。 血红蛋白 (hemoglobin, Hb) 其分子所涉及到的两个主要基因座位上，至少已证明有超过500种不同类型的基因突变，其中90%以上属于单核苷酸突变。这些突变引起了许多完全不同的表型： 镰状细胞贫血、高铁血红蛋白血症 珠蛋白生成障碍性贫血,2019/4/19,二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因,有功能的血红蛋白分子：将氧气从肺泡带到各种组织。,二、血红蛋白病 （一）血红蛋白分子及其基因,基因簇，16pterp13.2,基因簇
11、，11pterp15.4,-LCR（ 位点控制区）, G A ,人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构,人-珠蛋白基因簇及珠蛋白基因结构,从胚胎到成人珠蛋白表达变化,6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk),人类的血红蛋白在个体发育的不同时期具有多种组成形式。,二、血红蛋白病 （二）血红蛋白变异性疾病 不稳定血红蛋白引起的贫血 过快氧化造成的高铁血红蛋白血症（HbM） 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 镰状细胞病,在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变，导致Hb对氧的亲和力改变。,珠蛋白的血红素口袋,血红素,1. 不稳定H
12、b引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb）,无血红素的珠蛋白在红细胞内沉积 轻者 重者 直接引起溶血,任何基因突变，如果造成血红素口袋周围的氨基酸替代或缺失，影响血红素和珠蛋白的结合能力，都可能造成该变化。 已有100多种不稳定Hb被鉴定，其中3/4发生在珠蛋白基因。,【临床表现】 先天性家族性紫绀 【发病机制】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键，使血红素中Fe2+过快变成Fe3+，处于脱氧状态而不能结合氧。,2. 高铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia, HbM）,Hb构象变化和对氧亲合力,能引起Hb氧亲和力高
13、的基因突变有50多种，常见基因突变类型： 位于12（或21）亚基接触面的氨基残基发生了取代； 珠蛋白肽链羧基端和2，3-磷酸甘油酸结合位点发生了氨基酸取代； 血红素口袋四周的氨基酸被取代。,3. 伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 （Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis） Hb对氧亲合力 氧离曲线左移 Hb释放氧 组织缺氧 代偿性RBC增多症 RBC生成,二、血红蛋白病 （三） Hb表达 减少或缺失-地中海贫血（Mediteranean Anemia）,2019/4/19,珠蛋白基因合成产物的减少，称为+和+地中海贫血； 珠蛋白产物的完全缺失，称为0和0地中海贫血。,地中海贫血发生的分子机制 类 型 机 制 表 型 易患群体 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失融合蛋白 0,Lepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 内含子1剪接受位异常AGGG 0 非洲 启动子突变 ATA框突变：ATAAGTAA + 日本 RNA加帽位点异常 RNA加帽位点突变：AC + 亚洲 多A信号缺陷 AATAAAAACAAA + 非洲 无功能RNA 无义突变 密码子39：CAGUAG 0 地中海 密码子16的单bp缺失：UGG
