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1、遗传性疾病的诊断与治疗思路,北京大学第一医院儿科 杨艳玲 电话：010-83573003 Email: 2012-6-西安,遗传性疾病 诊断技术的发展与应用 遗传代谢病 小分子病 大分子病 线粒体病,遗传性疾病需要与时俱进的专业医疗技术支持,病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂。 可以发生在胚胎成年各个时期，以儿童多见。 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病。
2、,表2 北京市部分遗传性疾病的诊疗状况,不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术,神经精神疾病 遗传病 癫痫、智力运动障碍、精神行为障碍、急性/慢性脑病是遗传病的常见临床表现。 随着基础医学与临床医学的进步，越来越多的遗传性疾病成为可诊断、可治疗、可预防的疾病。 有患者才有医学理论！ 逐渐走出悲观 -,遗传代谢病及筛查历史回顾,1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。 1934年，挪威Flling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 苯乙酸苯丙酮酸的代谢通路。 1953年，德国Bicke
3、l研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症”的历史。 1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗传病筛查。 1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。,通过对病人的认识，研究疾病的发生机制、诊断、治疗与预防方法，解读生物化学代谢机制、病理演变过程、遗传背景 在对疾病研究的基础上，逐步更新、充实教科书。,现代生化分析技术的发展推动了遗传代谢病的筛查、诊断与治疗学研究,1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。 19
4、90年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。 质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。同时促进了代谢组学的研究。 溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代治疗、分子伴侣治疗进步。 分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因与防治。, 小分子病 氨基酸 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症 有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 尿素 先天性高氨血症 脂肪酸 氧化异常 碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症 蛋白 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症 金属 肝豆状核变性、Menkes病 嘌呤
5、雷-尼二氏综合症 色素 高铁血红蛋白血症、卟啉病 激素 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症,遗传代谢病的种类 已命名600多种,遗传代谢病的筛查与诊断思路,提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿 一般检查 血液：贫血？细胞形态？ 尿液：酮体？蛋白尿？ 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮症？ 影像学检查： 脑CT、MRI：进行性退行性病变？ 肌电图异常？神经传导异常？ 组织活检：皮肤、肌肉、神经？,特殊生化分析 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤 血液氨基酸、肉碱、脂肪酸 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素 脑脊液神经递质测定 酶学分析: 线粒体呼吸链酶复合物活性分析 溶酶体相关酶活
6、性分析 生物素酶活性分析 基因分析 疾病相关基因突变分析 尸检：化学解剖，组织分析,遗传代谢病的筛查与诊断思路,Menkes病 先天性铜代谢障碍,性别：男 年龄：9个月 主诉：因“反复抽搐7个月” 就诊 患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。患儿智力运动落后，现不会抬头。多种抗癫痫药物治疗，无明显改善。 家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育,Menkes病 先天性铜代谢障碍,查体：头围40 cm，身长76 cm，体重11 kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。 头发卷曲、短、发黄， 前额头发稀少。 四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。,实验室检查,血常规示轻度贫血，HG
7、B 96g/L。 尿常规、血生化未见明显异常。 脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。 血、尿代谢筛查：未见异常。 头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。 视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。 铜蓝蛋白：0.04 g/L（0.15 - 0.56 g/L），显著降低。 肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。,初步诊断与治疗,初步诊断：智力运动落后 癫痫 Menkes病？ 处理： 复查血清铜蓝蛋白，血代谢检查； Menkes病基因检测； 对症治疗：抗癫痫治疗； 其他：组氨酸铜皮下注射？,Menkes病又称卷发综合征，是X连锁隐性遗传病。基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对铜吸收障碍，同时细胞
8、中铜不能转运至细胞间液及血液。导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。 典型临床表现为2-3个月时发病，智力运动落后或倒退、喂养困难、癫痫发作。头发短、稀少、粗糙、扭曲。皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓高。 脑电图常呈中至中度异常，见多灶性棘慢波，有时为高峰失律表现。脑核磁表现为脑白质异常、弥漫性脑萎缩等。 治疗：主要依靠皮下注射组氨酸铜。预后较差。,小分子代谢病 依靠特殊生化分析技术,遗传性高苯丙氨酸血症的病因 1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 70 - 95% 1) 经典型苯丙酮尿症 PKU 2) 高苯丙氨酸血症 HPA 2. 四氢生物蝶呤缺乏 5 - 30% BH4缺乏症,苯丙酮尿症的诊断与鉴别诊
9、断 依靠特殊生化分析,遗传代谢病筛查技术,特点： - 检测代谢前端物质 - 高通量 - 样品前处理简单 - 可诊断40种疾病,特点： - 检测代谢末端物质（垃圾） - 灵敏度高 - 可诊断的疾病种类 (40) - 定量,质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，既往遗传代谢病的诊断方法多为一次检查一种物质，效率低，成本高。质谱分析技术实现了“一次检测多种物质”的正确定性、定量，大大提高了遗传代谢病的诊断效率，节约了医疗成本。,串联质谱 （MS/MS） 血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析,气相色谱质谱 （GC/MS） 尿液有机酸分析,GCMS尿液有机酸分析,典型有机酸谱，可以确定某些有机酸尿症；
10、 甲基丙二酸尿症 丙酸尿症 异戊酸尿症 不典型有机酸谱，应在急性期复查，或者采用其他方法鉴别诊断； 多种羧化酶缺乏症 枫糖尿症 高氨血症2型 尿液有机酸正常，不能除外“代谢病” 溶酶体病 糖代谢异常,The urine organic acids profiles were analyzed using Shimadzu GCMS and Screening System software.,导致尿液甲基丙二酸增高的原因,遗传性甲基丙二酸尿症： 甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高； 维生素B12、叶酸缺乏症 甲基丙二酸轻度增高； 丙二酸尿症 甲基丙二酸轻度增高 蛋氨酸合成酶缺乏症
11、 甲基丙二酸轻度增高 其他导致再甲基化异常的疾病 脑叶酸缺乏症，等,甲基丙二酸尿症 遗传性 - 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷及其辅酶维生素12代谢缺陷，7 种亚型 - 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷： mut 0, mut - - 钴胺素代谢障碍 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 2. 非遗传性 - 维生素B12、叶酸缺乏症,临床病例讨论,胡宝宝，女，G1P1， 在胎38+4W，出生体重3200 g，足月自然分娩出生。 生后母乳喂养，稀便，喂养困难，13天时因“呕吐、腹胀”入院。 20天时发现尿液甲基丙二酸增高（为正常对照均值80倍），被诊为甲基丙二酸尿症。 21天开始食用甲
12、基丙二酸尿症治疗用特殊奶粉，注射维生素B12，病情加重，十天后皮肤变黑，口角溃烂，口腔溃疡，吐奶。 一个月时来院就诊：精神萎靡，营养不良貌，头围34.5 cm，身长55 cm，体重 2870 g，精神差。口角溃烂，全身皮肤发黑，网状发花，干燥脱皮。,问题,一、甲基丙二酸尿症诊断可否成立？ 诊断条件 尿液甲基丙二酸显著增高，遗传性甲基丙二酸尿症患者多在正常值数百倍甚至上万倍。 血液丙酰肉碱增高（5.0 mol/L），丙酰肉碱/游离肉碱比值正常。 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者血清、尿液总同型半胱氨酸浓度显著增高。 一般化验：贫血，代谢性酸中毒，脏器损害,入院后患儿化验资料,血常规：Hb
13、94 g/L，MCV 110，大细胞性贫血 肝肾功能正常，低蛋白血症，血清胆固醇、甘油三酯降低。 尿液甲基丙二酸浓度正常 血清及尿液总同型半胱氨酸浓度正常 血液丙酰肉碱 1.2 mol/L，亮氨酸、精氨酸等多种氨基酸降低，蛋氨酸3.5 mol/L,诊断,一过性甲基丙二酸尿症 维生素B12、叶酸缺乏 新生儿腹泻 乳糖不耐受 营养不良 大细胞性贫血 肢端皮炎样皮疹 必需氨基酸缺乏 医源性损害,治疗与转归,饮食： 停特殊配方奶粉 改免乳糖配方奶粉（肽类、中链脂肪酸） 药物： 维生素B12肌内注射 其他维生素支持 锌剂等营养支持 转归：病情逐渐改善，入院一周后皮损痊愈，体重增加，全身状况显著好转。,甲
14、基丙二酸尿症的酶缺陷类型及其生化表型,我院对来自全国19个省市的359例甲基丙二酸尿症患者进行了调查，248例（69.1%）合并同型半胱氨酸血症,甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症,病因: 钴胺素代谢障碍，CblC、CblD、CblF; 发病率: 中国人甲基丙二酸尿症的主要类型; 生化表现: 甲基丙二酸尿症 同型半胱氨酸血症 或 同型半胱氨酸尿症 药物治疗: 维生素B12、叶酸或亚叶酸、 左卡尼汀、甜菜碱 饮食: 天然饮食 疗效: 良好,甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例,患儿，男，2个月，主因“喂养困难、精神不振1月余，发现甲基丙二酸尿症1个月，皮肤溃烂10天”于2010年10月就诊。 病史：生
15、后3天出现精神萎靡，嗜睡，黄疸。初步诊断为“新生儿肺炎”、“新生儿黄疸”、“缺氧缺血性脑病？” 1个月时进行代谢病筛查： 血液丙酰肉碱浓度显著增高， 尿甲基丙二酸及其代谢产物浓度显著增高。 符合甲基丙二酸尿症。,1个月时开始治疗： 肌注维生素B12 0.5 mg/d， 停母乳及普通配方奶粉，改用甲基丙二酸尿症治疗专用特殊配方奶粉喂养。 患者症状无改善，并出现拒奶、呕吐、稀便，体重不增，精神萎靡。 于食用特殊奶粉10天后出现皮肤粘膜损害，口周皮肤发红、干裂，肛周皮肤溃疡，外用药后无效，进行性加重，全身皮肤发花，体重下降。,甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例,血液及尿液总同型半胱氨酸显著增高。 游离肉
16、碱水平显著降低，提示继发性肉碱缺乏。 蛋氨酸 2.15 mol/L极度降低，精氨酸等多种氨基酸水平降低。,基因诊断：MMACHC基因测序,最终诊断： 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸尿症 cblC型 中度贫血 营养不良 肠源性肢端皮炎样皮疹 蛋氨酸缺乏 多种氨基酸缺乏,甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例,治疗,初期治疗 静脉点滴甲钴胺 0.5 mg/d 静脉点滴甲基四氢叶酸钙 25 mg/d 静脉点滴左卡尼汀 400 mg/d 停用特殊配方奶粉，改普通婴儿配方奶粉 抗感染治疗，多种维生素等营养支持。 长期治疗 肌内注射维生素B12 0.5 mg/biw 口服甲基四氢叶酸钙 5 mg/d 口服左卡尼汀 400 mg/d 口服甜菜碱 1 g/d 普通婴儿奶粉，正常添加辅食,串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析,1. 典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确定某些疾病： 高苯丙氨酸血症 酪氨酸血症 瓜氨酸血症1型 精
