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1、异型苯丙酮尿症的诊断与治疗,北京大学第一医院儿科 杨艳玲 Email: ,苯丙酮尿症（PKU）,新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种,苯丙酮尿症的发病率,爱尔兰 1/4,404 西德 1/6,971 美国 1/10,059 日本 1/73,000 我国 1/20,000 - 1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地区异性PKU（BH4缺乏）较多 杂合子 1/30 1/50,已知人体所需的氨基酸至少有 40种,必需氨基酸：8 种 苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 人体自身不能合成或合成量不能满足人体需要，必须由食物供应。 非必需氨基酸：32 种,蛋
2、白质 4-5% 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 四氢生物蝶呤 苯丙酮酸 多巴 黑色素 苯乙酸 肾上腺素,导致高苯丙氨酸血症的病因 苯丙氨酸血浓度 2 mg/dL（120 mol/L）,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,肝功能、血糖 血液氨基酸分析 尿液有机酸分析 尿液蝶呤谱分析 苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验 基因分析,遗传性高苯丙氨酸血症的传统分类 1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 70 - 95% 1) 经典型苯丙酮尿症 PKU 2) 高苯丙氨酸血症 HPA 2. 四氢生物蝶呤缺乏 5 - 30% BH4缺乏症,遗传性高苯丙氨酸血症的病因及其临床特点 分 型 原 因 症 状 治 疗 苯丙酮尿症 苯丙氨酸
3、羟化酶缺乏 智力低下 饮食控制 高苯丙氨酸血症 惊厥 黑色素缺乏 BH4缺乏 四氢喋呤合成酶 肌张力异常 BH4 （异型PKU） 二氢喋呤还原酶 惊厥 L-Dopa 三磷酸鸟苷环化水解酶 智力低下 5-HTP 饮食控制,高苯丙氨酸血症的新分类方法 - 按照对BH4的反应性进行分类,苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症 BH4无反应型, 多为经典型PKU，血Phe1200 mol/L（20 mg/dl） BH4反应型，多为中度PKU（血Phe 360 - 1200 mol/L）或 轻度HPA（血Phe 360 mol/L） 四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%
4、) 二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏(32%) 其他,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,患者新生儿期多无特异症状，依靠临床表现难以鉴别病因 对所有高苯丙氨酸血症患者应及早进行病因鉴别，以正确治疗、降低误诊率，改善预后。 鉴别诊断方法： 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定 BH4负荷试验 基因诊断,尿蝶呤谱分析（ HPLC ）,N：新蝶呤 B：生物蝶呤,DHPR酶活性测定,外周血2滴（8 mm）至新生儿筛查专用滤纸 岛津双光束分光光度计 在波长为550 nm的双光束实时比色，测得单位时间内产生亚铁细胞色素C 的nmol数，间接地反映出DHPR活性（mol/min 5mmdisc）,BH4负荷试验,血Phe
5、600 mol/L时，直接进行BH4负荷试验（20 mg/kg） 血Phe 600 mol/L，进行Phe（100 mg/kg）+ BH4（20 mg/kg）联合负荷试验 服BH4前、服后2、4、6、8、24h测定血Phe浓度 BH4负荷试验阳性：口服BH4后血Phe下降30以上 苯丙氨酸羟化酶缺乏症: 20为BH4反应型 经典型PKU：大多数对BH4无反应 中度及轻度HPA：60-70有反应，多在8h-24h PTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反应多在68h后，或无反应,各型HPA对BH4反应示意图,各类BH4缺乏症对BH4的反应,在全国HPA患儿
6、中发病率BH4缺乏症为10%左右。 PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68 %。 PTPSD发病率较高的前10位省市： 江西、香港、湖南、福建、广东、四川、浙江、上海、黑龙江、山东。 长江以北地区HPA发病率较高，长江以南地区BH4D发病率较高（80%华东及南部）,我国BH4缺乏症的发病情况,脑脊液蝶呤及神经递质代谢,脑脊液蝶呤谱与尿蝶呤谱一致 测定脑脊液中神经递质代谢产物有助于鉴别其他神经递质代谢障碍， 高香草酸（HVA）及 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA) BH4缺乏症根据酶缺乏程度分为 严重型 伴严重的神经系统损害 脑脊液神经递质代谢产物水平降低 外周型 仅有HPA，无明显神经系统
7、损害症状 脑脊液中神经递质代谢产物水平正常,经典型苯丙酮尿症的特点 1) 生后数月起智力运动落后，最终导致中度 - 极重度智力低下; 2) 半数患儿合并癫痫, 1/3表现为婴儿痉挛症; 3) 多有烦躁、多动、孤独症倾向等精神行为异常; 4) 黑色素缺乏，毛发黄，皮肤白，虹膜色浅; 5) 鼠尿样体臭; 6) 血苯丙氨酸 20 mg/dL (1200 molL); 7) 尿三氯化铁试验 半数阳性; 8) 脑影像学改变 脑萎缩、髓鞘发育迟缓.,PKU的治疗 - 低苯丙氨酸饮食,限制天然蛋白质的摄入， 控制苯丙氨酸摄取量 如： 瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、 谷物、豆类、部分零食 添加剂（糖精）,PKU的治
8、疗 - 低苯丙氨酸饮食,控制天然蛋白质的摄入，使苯丙氨酸摄入量维持在最低生理需要量. 补充奶粉或氨基酸粉,保证蛋白质. 保证热量、维生素、矿物质、微量元素等营养需求. 定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，个体化饮食指导，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围.,四氢蝶呤（BH4 ）缺乏症 （异型PKU） 病因： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤还原酶缺乏症 三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPch）缺乏症 墨蝶呤还原酶缺乏症 二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症 蝶呤-4a-甲醇氨脱水酶缺乏症,BH4 缺乏症（异型PKU）的临床表现 重症 多自婴儿早期发病，婴幼儿期死亡率高 顽固性惊厥
9、，发育落后 吞咽困难，胃肠功能紊乱 肌张力异常（低下、亢进、或时高时低） 免疫力低下 轻症（外周型、温和型）：锥体外系损害 短暂型：因成熟延迟导致新生儿一过性高苯丙氨酸血症，随着酶的成熟，临床症状消失。,BH4 缺乏症的诊断,血苯丙氨酸：波动于220 mg/dl（1201200 mol/L），空腹或低蛋白饮食的状态下可低于2 mg/dl，导致漏诊。 尿蝶呤分析 各型BH4缺乏症患者尿蝶呤谱不同,5岁 1岁时被诊为PKU 1 - 5岁特殊饮食治疗无效 智力低下 癫痫 斜视 痉挛性瘫痪 5岁时诊断为PTPS缺乏,颜*家系,第一胎，男，生后数日抽搐，发育落后，瘫软，2岁时死于肺炎。 第2胎，颜*，女
10、，类似，2个月时发现高苯丙氨酸血症，被诊为“苯丙酮尿症”，开始饮食治疗。血液苯丙氨酸浓度控制良好，但是症状进行性加重，每隔2 4天哭闹，角弓反张样发作。 2岁时经尿液蝶呤谱分析明确为6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症，PTPS基因存在两个致病突变。放弃治疗，3岁时死于呼吸道感染，呼吸衰竭。 第3胎，在胎16周时经羊水细胞基因分析证实为患者，引产。 第4胎，在胎17周时经羊水细胞基因分析证实不携带PTPS基因突变，正常分娩，男，现7岁，健康。,霍*，辽宁籍，男，智力运动正常 1岁起出现“发作性无力”，被诊为“癫痫”,抗痫治疗无效； 2岁时发现高苯丙氨酸血症（2 15 mg/dl）； 曾经服用低苯丙氨酸饮
11、食无效； 10岁时入院检查，苯丙氨酸-BH4负荷试验阳性； 尿蝶呤谱分析：生物蝶呤浓度显著下降； 基因诊断： PTPS基因11q22.3-q23.3两个突变 诊断： PTPS缺乏所致BH4缺乏症 发作性肌张力不全 治疗：美多巴 62.5 mg x 2次/日 BH4 10安mg x 3次/日,何*，男，23岁来院 第 1 胎，围产期正常。 运动发育落后，“软”，3岁会走。 智力轻度落后，学习困难。 15 岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨”；无惊厥。 MRI：轻度脑萎缩。 一般生化分析：未见异常。 临床诊断：脑变性病 ？,特殊生化分析 1. 血液苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常， 2. 尿有
12、机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高 3. 血液酯酰肉碱谱分析：未见异常 4. 苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验 血液苯丙氨酸浓度 苯丙氨酸负荷前 1.8 mg/dl 口服苯丙氨酸后2小时 16.4 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后2小时 6.1 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后4小时 3.5 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后8小时 2.0 mg/dl 提示 四氢生物蝶呤缺乏症,尿蝶呤谱分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高 诊断 6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症 治疗 四氢生物蝶呤（BH4） 美多巴 5-羟色氨酸 疗效 显著,女，18岁，14岁时确诊为BH4 缺乏症（异型PKU） 自幼智力运动落后，瘫痪，
13、“软”，发作性肌张力不全，疲劳时加重。 1岁时被诊为“脑瘫，癫痫”，抗癫痫、训练无效。 一般血液/尿液生化检查未见异常，脑CT、MRI正常。 14岁时来院就诊，尿液代谢筛查显示3-羟基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸浓度稍高（3 mg/dl），生物蝶呤比例显著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氢生物蝶呤缺乏症。经基因诊断进一步确认。 四氢生物蝶呤、美多巴、5羟色氨酸疗效显著，运动功能逐渐恢复，半年后入学，现在6年级毕业。,BH4缺乏症的治疗,治疗越早效果越好，生后1个月内治疗最好 补充BH4，使血Phe浓度降至正常 PTPSD： 25 mg/Kg/d，分次口服 补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-D
14、OPA/ 5-15 mg/Kg/d，分次口服 Carbidopa 1-4 mg/Kg/d，分次口服 注意“ ON-Off”现象，多巴剂量分4-6次可改善 5-HTP： 5-10m/Kg/d，分3次口服 DHPRD： 低苯丙氨酸饮食联合亚叶酸（10-20 mg/d）治疗,重视患者的生活管理与营养支持,预防疲劳 注意营养监测，合理干预，保证热量、蛋白质、氨基酸、脂肪酸、维生素的摄入 病情控制良好状态下预防接种,预 防,避免出生，减少出生 1） 遗传咨询：明确先症者的诊断，避免近亲结婚。 2） 产前诊断： 孕8-12周 胎盘绒毛细胞酶活性测定 胎盘绒毛细胞基因分析 孕16-20周 羊水生化检测 羊水
15、细胞的酶活性测定 羊水细胞基因分析,第三胎 女 10个月 BH4缺乏症家系 （PTPS症家族史） 经产前诊断出生,山东，1个月发病，低苯丙氨酸奶粉治疗2年无效，3岁时死于肺炎,IVS3+1GA,C259T,IVS3+1GAC259T,IVS3+1GA C259T,正常,早期筛查 新生儿筛查 2) 高危筛查 血氨基酸分析 尿有机酸分析 尿蝶呤谱分析 酶学诊断 基因筛查,关于苯丙酮尿症依然有很多待解的课题,四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺陷 30%以上的苯丙氨酸羟化酶缺陷患者对四氢生物蝶呤反应良好 待解释的病例 部分多巴反应性肌张力不全 脑生物蝶呤缺乏 更多的治疗方法，饮食治疗不再是唯一的方法
16、苯丙氨酸裂解酶 大中性氨基酸 细胞治疗,四氢生物蝶呤反应良好的新生儿惊厥？,男婴，足月分娩，Apgar评分良好。父母健康。 生后数小时出现严重惊厥，脑电图异常，血液白细胞增高，其余常规检查未见异常。颅脑B超“缺血缺氧性脑病？”，临床初步诊断“新生儿惊厥原因待查”，鉴别诊断：宫内感染、遗传代谢病 抗感染、苯巴比妥、维生素B6等治疗无效。 血液氨基酸、酯酰肉碱分析结果正常，尿液苯丙氨酸代谢产物（苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸）增高，蝶呤谱正常，不支持四氢生物蝶呤合成酶缺乏症。 四氢生物蝶呤10毫克口服，2小时后惊厥停止，现在5岁，四氢生物蝶呤10毫克/日，维持治疗，发育良好。 问题？脑生物蝶呤缺乏症？血脑屏障转运异常？,期待：越来越多的高质量的代
