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1、1重型肝炎内毒素血症的处理【关键词】 内毒素血症肝病患者常存在内毒素血症，据统计其发生率依次为:重型肝炎64%100%，失代偿期肝硬化 46.5%75.9%，代偿期肝硬化 23.5%，急性病毒性肝炎 36%。而且内毒素血症与肝损害常互为因果，即内毒素血症出现后肝损害可进一步加重 13 。现对内毒素血症的发生、致病机制及其拮抗措施综述如下，以期有助于提高重型肝炎的治愈率。 1 重型肝炎时内毒素血症的产生机制1.1 肠道细菌易位 慢性肝病、肝硬化和重型肝炎时肠道中细菌及内毒素（LPS）可穿过上皮屏障进入肠系膜淋巴结，进而入血液和远处器官 2 ，其机制可能是:（1）肠黏膜营养障碍、上皮细胞萎缩、脱落
2、及溃疡形成，以至损伤肠黏膜屏障;（2）宿主免疫尤其是肠道局部免疫功能下降，使得肠道细菌过度生长，导致细菌和内毒素外溢;（3）大肠是体内最大的细菌内毒素储存库，当粪块和气体在肠腔内积聚时，会对肠壁产生一定的压力，有利于细菌和内毒素外溢。1.2 肠道黏膜屏障损害 重型肝炎及肝硬化门脉高压时，肠黏膜瘀血、水肿，肠壁通透性也增加，可能与 LPS 激活细胞内黄嘌呤氧化酶有关。1.3 肠道菌群失调 慢性肝病、重型肝炎或肝硬化时，肠道内厌氧菌减少，大肠杆菌等明显增多，小肠内细菌过度生长，且肝损害越重（如 Child Pugh C级患者）肠道菌群紊乱越明显 1，2 。菌群紊乱的原因可能是:（1）营养不良，抵抗
3、力低下，肠黏膜分泌减少，分泌型 IgA 产生不足;（2）长期应用广谱抗生素;（3）暴发型肝炎时过多应用糖皮质激素治疗;（4）胃肠道瘀血、肠腔内胆盐缺乏等都有利于有害菌生长。 2 内毒素损伤肝脏的机制2.1 引起肝微循环障碍 肝脏有出血、坏死，肝窦内可见微循环和红细胞淤积。引起微循环障碍的机制是:（1）LPS 激发了 Shwartzman 反应;（2）LPS 损伤了肝窦内皮细胞及肝内微血管，并激活了内凝系统;（3）LPS 通过刺激枯否细胞，释放肿瘤坏死因子-（TNF-） 、血小板活化因子（PAF） 、白三烯（LTS）及前凝血质等，进一步损伤肝窦内皮细胞及微血栓形成 47 。2.2 细胞的毒性作用
4、 曾有肝细胞培养实验中发现 LPS 可引起肝细胞形态及功能的改变，如肝细胞变圆、黏附功能丧失、己糖摄取减少、细胞色素 p450 水平降低等且变化程度与 LPS 剂量呈正比。2.3 对肝脏非实质细胞及其介质的作用 一般认为，LPS 对肝脏枯否细胞及肝窦内皮细胞的作用在 IPS 所致肝细胞损害中较为重要。22.3.1 对巨噬细胞的作用 肝内巨噬细胞包括定居的枯否细胞及渗出的巨噬细胞。枯否细胞有双重作用，一方面具有清除 LPS 的功能;另一方面又可被 LPS激活，通过多种途径，引起肝细胞损害 57 。 （1）枯否细胞的解毒作用:有人观察到在肝细胞、枯否细胞混合培养时加入 LPS，可生成大量左旋精氨酸
5、，在一氧化氮合酶（NOS）作用下产生 NO，后者可下调线粒体呼吸，帮助细胞度过低氧血症期，同时还能调节局部灌流，抑制低血流量下的血小板聚集，并与超氧化物结合，形成无毒代谢产物 NO 3 ，避免细胞受氧自由基损害。重型肝炎及肝硬化时肝脏单核吞噬细胞系统功能显著降低，补充纤维连接蛋白则有助于增强该系统功能，从而降低病死率。 （2）枯否细胞过度激活后的致病作用:受 LPS 刺激后，枯否细胞和巨噬细胞的吞噬、化学趋化、细胞毒及代谢等功能均明显增强，并大量释放 TNF-、IL-1、IL-6、LTS、PAF 等细胞因子，这些因子均对肝脏有损害作用。最近还发现 LPS 可刺激枯否细胞及血管内皮细胞产生 PA
6、F，PAF 是加重肝损伤和导致门静脉高压的重要原因。2.3.2 对肝窦内皮细胞的作用 内皮细胞受 LPS 和上述细胞因子刺激后，可产生超氧化物阴离子、IL-1、IL-6、PAF、纤维蛋白溶酶原活化因子，还释放花生酸，加重微循环障碍。3 肠源性内毒素血症的防治目前对内毒素血症尚缺乏特效药物，临床上多采用下述措施。3.1 抗生素的使用 （1）头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他定、安美汀、特治星:2g/12h，最短疗程 5 天;（2） 内酰胺过敏者可用喹诺酮类。3.2 清洁肠道3.2.1 有益菌活制剂与乳果糖 （1）有益菌活制剂:双歧杆菌、乳酸杆菌、肠链球菌、优细菌（Eu-tacteria）等均为
7、有益菌，对维持肠道微生态平衡起重要作用;整肠生是一种需氧的地衣芽孢杆菌制成的微生态制剂，口服进入肠道后，通过消耗氧气而降低肠道的氧化还原电位，制造厌氧的环境，促进双歧杆菌、乳酸杆菌等厌氧菌的生长 7，8 ，减少肠道毒素的吸收。 （2）乳果糖:乳果糖是双歧乳酸杆菌的增殖因子，能促进有益菌生长;乳果糖分解后产生的乳酸和醋酸可形成高渗状态，增加肠蠕动，促使腐败物及时排出，同时还降低肠道内 pH值，抑制致病菌生长，减少内毒素产生，降低血氨水平。乳梨醇为第三代乳果糖制剂，起效快，疗效、适应证与乳果糖相仿。 （3）二糖酶抑制剂:AO-128 是链霉素菌属的提取物，为二糖酶抑制剂，口服后可抑制肠道二糖酶，使
8、肠道碳水化合物类降解减少，但临床应用经验尚少。3.2.2 口服抗生素 抗生素在杀菌同时也会引起细菌内毒素释放，其引起内毒素释放的能力依次为 -内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类 9 ，临床常用的药物有:新霉素 12g bid，口服、灌肠或经胃管注入;庆大霉素 4U bid，口服、灌肠或经胃管注入;甲硝唑 0.4g bid，口服、灌肠或经胃管注入;氧氟沙星30.2g bid，口服、灌肠或经胃管注入。3.2.3 灌肠 50%硫酸镁 3040ml 口服或鼻饲，以清除肠内蛋白质或贮存血液;也可用米醋、乳果糖高位灌肠，使肠内 pH 值控制在 56 以下，有利于 NH 3 转变为 NH 4 而排出体外。3.3
9、 增强机体对 LPS 的抵抗力3.3.1 免疫调节剂 胸腺素 1 、黄芪多糖、香菇多糖、丙种球蛋白等都能增强机体的免疫功能与解毒功能，有利于遏制细菌感染，减少继发感染和二重感染，也有利于内毒素的清除。3.3.2 实施肠内营养 长时间饥饿和胃肠外营养会使肠黏膜萎缩，削弱肠黏膜屏障;早期实施肠内营养可提供肠道必需的营养，并刺激胰酶及胃肠激素的分泌，以维护肠黏膜的正常结构及屏障功能。3.3.3 提供足够的热卡 败血症时常出现负氮平衡，需补充足够的热卡以减少组织蛋白的分解;另外，能量合剂、1，6-二磷酸果糖（FDP）等也能促进代谢、增强抵抗力。3.3.4 抗氧化剂 枯否细胞和肝窦内皮细胞受 LPS 及
10、炎性细胞因子刺激后，均可产生氧自由基，适量应用抗氧化剂可减轻肝损伤。还原性谷胱甘肽（TAD）1.2g/d，加入 5%GS250ml 中静滴;思美泰 1.0g/d，加入 5%GS250ml 中静滴。3.3.5 杀菌/通透性增加蛋白（BPIP） 杀菌/通透性增加蛋白（bactericidal/permeability-increasing protein，BPIP）是从多形核粒细胞嗜天青颗粒中分离出的一种阳离子蛋白质，分子量为 55kD，对 LPS 有很高的亲和性，具有选择性抗 G - 菌的活性，对 G + 细菌、真菌或哺乳类细胞活性小或无。BPIP 由两种功能不同的结构域组成:氨基端 20kD
11、的片段具有潜在的抗菌和抗病毒活性，羧基端则具有调理功能 10 。现已有基因重组 BPIP 产品出售，其确切疗效有待进一步验证 11 。3.4 血浆净化技术 内毒素属高分子物质，单纯血液透析不能有效清除内毒素;血浆置换则利用血浆蛋白特别是白蛋白与 LPS 亲合性高的特性，可部分地清除患者血浆中的游离内毒素，但其消耗巨大，疗效也并不理想;近年来，采用吸附内毒素和血浆净化相结合技术，将多黏菌素 B、活性碳或抗 LTS 抗体连接在血浆滤过柱微球表面，使患者血浆中的内毒素在循环往复地通过滤过柱微球时被吸附或降解， 从而减轻内毒症血症，但耗资昂贵，疗效仍有待验证 11 。3.5 LPS 及炎症细胞因子单克
12、隆抗体 Manthous 等曾用 LPS McAbHA-1A 治疗1 例无明确感染灶而出现低血压休克的 FHF 患者，结果肝功能改善，病情好转。但该血清有一定毒副作用，且只能使用 1 次，抗体效价不稳定，使其应用受到限制。TNF 抗体及 PAF 拮抗剂等也正在研究之中。4参考文献1 Bauer TM，Schwacha H，Steinbruckner B，et al.Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxemia.Am J Gastroenterol，
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