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1、病例对照研究 （case-control study）,一、 基本原理 以确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在者统计学上的关联。,病例对照研究 （case-control study）,在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。,回顾 暴露(a) 病例 未暴露(c) a+c 暴露 (b) 对照 b+
2、d 未暴露(d) 病例对照研究基本原理示意图,病例对照研究 - 暴露史 病例 对照 合计 或特征 - 有 a b a+b 无 c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+dn - 比较： a /(a+c) b/(b+d),病例对照研究实例1,为了检验短肢畸形与母亲孕期服用反应停有无联系，调查50个短肢畸形患儿的母亲，同时以90个正常出生儿的母亲为对照，调查她们孕期反应停服用情况，结果:,病例对照研究实例1,反应停与短肢畸形的病例对照研究 - 服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 - 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） -,病例对照研究实例1
3、,病例组的暴露比例a/(a+c) 12/50 对照组的暴露比例b/(b+d) 2/90 统计学检验：a、b、c、d分布不随机p0.01； a/(a+c) 显著地大于b/(b+d),可以认为母亲孕期服用反应停与出生儿发生短肢畸形有关系。,病例对照研究,二.特点 1.属于观察研究方法 2.设立对照 3.观察方向由“果”及“因” 4.难以证实暴露与疾病的因果关系,病例对照研究,三用途 1广泛探索与疾病有关的因素(筛选因素) 2检验病因假设(检验一种或多种病因),病例对照研究,2. 病例与对照匹配 匹配指的是对照的选择，使其针对一个或多个潜在的混杂因素与指示研究对象相同或接近，病例对照研究中的指示研究
4、对象是病人； 匹配最主要的作用是有助于提高分析效率； 匹配有助于在分析阶段控制混杂因素； 1) 成组匹配（category matching） 或频数匹配(frequency matching) 2)个体匹配(individual matching),成组匹配（category matching）,成组匹配就是应当知道或估计出匹配变量在每一层的病例数，然后从备选对照中选择对照，直到达到每层所需要的数目。 重要的是在病例与对照之间匹配变量的比例相同，不一定要求绝对数相等。 例如，病例组男女比例相同，对照组则也一样。,个体匹配(individual matching),病例组与对照组以个体为单位进
5、行匹配。 （个体数量一一对应的匹配） 匹配类型： 1：1配对 1：2 1：3 1：R 匹配 1：4,个体匹配(individual matching),个体匹配的定量指标，一般是有一定范围。在规定范围内，匹配成功。 例如，年龄，按照5岁一组匹配，病例组的病例在35岁组，则对照组的对照也在这个年龄范围内，匹配成功。 范围规定的大小，依照可行性原则而定；范围越小，可比性越好,病例对照研究,四病例对照研究的设计类型 1 病例与对照不匹配 适用于：广泛探索因素 对外部干扰因素(混杂因素)不清楚 有足够多的病例(足以用分析方法控制混杂),匹配的目的,提高研究效率 控制混在因素 提高了检验假设的统计学功效
6、，增加了比值比的精度（可信区间） 匹配的因素（特征或变量），必须是已知的混杂因子！或者有充分理由怀疑为混在因子。否则不应匹配！,匹配缺点,1.匹配过头(over-matching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。这种情况称为匹配过头(over-matching)，应注意避免。 2.增加了选择对照的难度 3.匹配的因子不能分析其与病例的关系,匹配过头(over-matching)的原因,研究因素与疾病因果链上的中间变量不应匹配； 例如：吸烟对血脂有影响，血脂与心血管病有病因关联，研究吸烟与心血管疾病的病例对照研究中，如
7、果按照血脂进行对病例与对照进行匹配，则吸烟与心血管疾病的关联消失 只于可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配,衍生的研究类型,1.巢式病例对照（nested case-control study） 1973年美国流行病学家Mantal提出。 在队列研究中，应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。,衍生的研究类型,2.病例队列研究（case-cohort study） 1986年提出。 以全部队列研究在研究结束时所获得的病例为病例，在队列开始的时候按照一定比例，在其中随机抽样选择一个有代表性的样本为对照，进行比较。,衍生的研究类型,3.病例交叉研究（case-crossover design）
8、1981年美国学者提出。 研究对象同一个个体。,衍生的研究类型,4.单纯病例研究（case only study） 1994年提出。 研究对象同一个个体。 利用分子生物学技术，研究基因类型与环境的关联。,衍生的研究类型,5.病例时间对照研究（casetime-control design） 1995年提出。 药物流行病学中应用。,五病例对照研究的实施 基本步骤： 明确研究目的 研究的设计 选择对象，确定调查的内容 调查表，调查方法 随访对象，填写调查表 资料进行统计分析 作讨论结果 总结报告,(一)研究对象的选择,基本原则: 病例能够代表总体人群中该病的病人; 对照能够代表产生该病例的人群总体
9、。 1.病例的选择 (1)病例内外部特征的限定： 诊断标准明确 ; 病例必须是患同一种疾病的病人（患病部位、病理学类型等）;,(一)研究对象的选择,1.病例的选择 (1)病例内外部特征的限定： 病例中若混入非病人或不同型别的病人将影响结果的真实性； (2)病例的外部特征的限定 如年龄、性别、种族、职业等，选择时也要求有一个明确的限定，其目的是控制非研究因素以增强两组的可比性。,(3)病例类型,三类病例可供选择：现患病例 新发病例 死亡病例 现患病例： 优点可得到的例数较多，搜集资料较容易 缺点现患病例-新病例偏倚，回忆bias等,现患病例-新病例偏倚(prevalence-incidence
10、bias,Neyman bias）,由于现患病例的选择性存活、患病后改变了患病前的暴露等因素的影响，歪曲了结果真实性。,(3)病例类型,新发病例: 优点代表性好，回忆bias小，信息较为准确可靠； 缺点短期内不易收集到足够的例数； 死亡病例：特殊情况应用；,(4)病例的来源,1)医院(based hospital) 来源于某一或若干所医院及门诊部在一定时期内诊断的全部病例或随机样本。 优点:诊断较正确，容易得到，被调查者配合好，得到的信息较可靠； 缺点：选择bias较大。,(4)病例的来源,2)社区(based community) 来源于某一特定时间和地区，通过普查、疾病统计或医院汇总得到病
11、例，然后选择所有的病例或其中的一个随机样本。 优点：病例代表性强,选择偏倚小； 缺点：实施比较困难。,2对照的选择,(1)原则： 能代表产生病例的一般人群； 与病例相同的诊断程序和标准以确定不患所研究的疾病； 对照与病例具有良好的可比性；,2对照的选择,(2) 对照的类型： 不匹配 匹配频数匹配、个体匹配(1:1, 1:M ) 匹配因素：已知的混杂因素，不宜选过多 匹配过头(overmatching)： 损害统计效率的配比，对仅与暴露有关而与疾病无关的变量的配比; 损害真实性的配比，如将暴露与疾病之间一个中间变量（媒介物）配比; 损害费用效益的配比;,2对照的选择,(3)对照的来源: 一般对照
12、的来源应与病例的来源相同。 1)是从某地区的全人口中选择。当病例为该地区的全部或大部分病例时，可从当地未患该病的人中选对照。 优点：研究结论推及总体的可靠性好； 缺点：选择和调查时都比较难实施； 2)从医院的其他病人中选对照。 优点：样比较方便，且可与病例在相同的环境中接受调查，这种对照的应答率和信息的质量均较高； 缺点：选择bias大(入院率偏倚),2对照的选择,1 3)利用病例的配偶、同胞、亲戚、同事或邻居作对照。 优点：简单方便。 缺点：研究遗传因素为主的疾病时不宜选同胞、亲属作对照； 研究环境因素为主的疾病时，不宜选同事(工作环境)或邻居(居住环境)作对照。,3.样本大小,样本含量的大
13、小主要取决于下列四个数值 欲研究因素在对照人群中的估计暴露率Po； 预期与该暴露有关的相对危险度（RR）或比值比（OR） 所希望达到的检验显著性水平，即统计学检验假设所允许犯假阳性错误的概率； 所希望达到的检验把握度（1），为统计学检验假设所允许犯假阴性错误的概率。 其他因素： 病例与对照的比例？ 是否匹配？如何匹配？ 当相应的数值确定之后，可用公式计算或从样本含量表中查得需要的病例和对照数。,(二)研究因素的收集与测量,1.暴露因素的规定 暴露因素必须在调查前有明确的规定 暴露因素分级 暴露因素不宜过多 2.暴露因素的收集 设计专门的调查表 病例组与对照组使用相同的调查表 采用同样的方法进行
14、调查,(二)研究因素的收集与测量,3.信息资料的来源 医疗记录、登记报告、职业史记录、访问调查记录、通信调查表等。 由调查员使用调查表（也叫问卷）直接访问对象本人或其家属而获得。,六、资料的整理和分析,整理: 对收集到的原始资料进行再核查, 以纠错补缺, 尽可能提高资料的质量和完整性; 进一步对资料进行分组、归纳，或编码、输入计算机。 分析: 包括调查数据的描述性分析和推断性分析.,(一)描述性分析,1.描述研究对象的一般特征 先对数据的一般特征如年龄、性别等进行描述，计算出各种特征的构成比重，从而对资料的一般情况有一定的了解。 2.均衡性检验 比较暴露组与对照组除欲研究因素以外的各特征是否近似或齐同，来鉴定两组资料是否具有良好的可比性。,(二)推断性分析,1.成组资料分析 (1)资料按每个暴露因素整理成四格表形式。 病例对照研究资料整理表 - 暴露史或特征 病例 对照 合计 - 有 a b a+b 无 c d c+d - 合计 a+c b+d a+b+c+d
