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1、病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,炎症介质 介导炎症发生、发展的内源性化学因子 特性 （1）来源 Cell-derived mediators：以颗粒形式存于细胞内，需要时释放到胞外，或重新合成。主要细胞： neutrophil macrophage mast cell platelet Serum-derived mediators：以前体形式存在，需 要时经蛋白酶裂解激活。,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,（2）作用机制：多数与靶细胞表面受体结合，少数有 直接的酶活性，或介导产生氧代谢产物。
2、（3）介导靶细胞产生二级炎症介质，放大或抵消原炎 症介质的作用。 （4）作用于一个或多种靶细胞，依细胞和组织类型的 不同，效果不同。 （5）分泌到细胞外或激活后，寿命短暂，很快衰变、 降解，或被拮抗因子抑制或清除。,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,细胞来源的炎症介质 血管活性胺: 组织胺（histamine） 白细胞产物：氧自由基 溶酶体酶 细胞因子:TNF,IL-1,IL-2 血小板激活因子 (platelet activating factor, PAF) 一氧化氮 (nitric oxide, NO) 神经肽: P 物质 花生四烯酸代谢产
3、物: 前列腺素 (prostagladin PG) 白细胞三烯 (leukotriene LT) 脂氧素（Lipoxins）,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,血管活性胺: 组织胺（histamine） 5HT 肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中及血小板,被组胺酶灭活。 引起肥大细胞释放组胺的刺激包括： 创伤或热等物理因子； 免疫反应，即抗原与结合于肥大细胞表面的IgE相互作用时，可使肥大细胞释放颗粒； 补体片断，如过敏毒素（anaphylatoxin）；,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,中性粒细胞溶
4、酶体阳离子蛋白； 某些神经肽。 在人类，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞收缩，导致血管通透性升高。组胺还有对嗜酸性粒细胞的趋化作用。 5HT: 由血小板释放，胶原和抗原抗体复合物可刺激血小板发生释放反应。 大鼠: 作用与组胺相似,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,PL,Arachidonic acid,Phospholipase A2,LTA4,Cyclooxygenase,Lipoxygenase,Aspirin,Corticosteroids,花生四烯酸及其代谢产物,LTB4,PGI2,TxA2,PGD2 PGE2 PGG2,LTC4 LT
5、D4 LTE4,花生四烯酸代谢产物,Vasodilatation cytotoxity,NOS : eNOS nNOS iNOS,细胞来源的炎症介质 NO,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,病理学总论炎症 炎症的调节 炎症介质 Inflammatory mediator,病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 炎症介质 Inflammatory mediator,体液中的炎症介质 激肽系统(Kinin system) 补体系统 (Complement system) 凝血纤溶系统 (Coagulation ang fibrinolytic facto
6、r),病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 炎症介质 Inflammatory mediator,激肽系统 （kinin system）,前激肽释放酶,激肽释放酶,肽释原,缓肽释,缓激肽（bradykinin）的作用 激活因子XII， 放大炎症 引起细动脉扩张 内皮细胞收缩 细静脉通透性增加 血管以外的平滑肌收缩 激肽释放酶 具有趋化性，使补体C5转变为C5a 缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期,激肽系统 （kinin system）,补体系统 (complement system),补体对炎症影响： C3a和C5a（过敏毒素）: 增加血管的通透性，引起血
7、管扩张 引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质 C5a:激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径 中性粒细胞和单核细胞产生释放炎症介质。 C5a: 趋化中性粒细胞和单核细胞 促进中性粒细胞与血管内皮细胞粘附 C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性。,补体系统 (complement system),plasmin,thrombin,fibrin,fibrinogen,XII,XIIa,Clotting s.,Fibrinolytic s.,n,split products,fibrinpeptides,凝血纤溶系统,凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响 凝血酶 使血
8、管通透性升高，又是白细胞的趋化因子 纤溶酶原 降解纤维蛋白 激活第因子启动缓激肽的生成过程 裂解C3产生C3片 使血管通透性增加。,炎症介质,介质 扩张血管 通透性 趋化作用 其它,缓激肽 + + - 疼痛,组胺 + + -,C3a + - 调理,C5a + + C3b C3bi,前列腺素 + - 疼痛 发热,炎症介质,白细胞三烯B4 - - + C4 D4 E4 - + - 支气管/血管收缩,O代谢产物 - + +/- 组织损伤,PAF - + + 支气管收缩,IL-1 TNF - - + 发热,NO + 细胞毒性作用,介质 扩张血管 通透性 趋化作用 其它,脂氧素 (Lipoxins) 炎
9、症消退 (inflammation resoluation) Braking signals Stop signals,Lipoxin A4 Lipoxin B4 15-epi- Lipoxin A4 15-epi- Lipoxin A4,脂氧素的灭活：单核细胞 (15-羟基前列腺素脱氢酶, 白三烯 B-12羟基脱氢酶),脂氧素的合成：跨细胞途径,aspirin-triggered lipoxins (ATL),Lipoxins 磷脂酶D NADPH ONOO- I-kB NF-kb ,脂氧素的调节作用 中性粒细胞： 下调趋化因子和黏附分子的表达，抑制趋化、粘附和渗出 抑制中性粒细胞的活性，抑
10、制活性氧、炎性细胞因子 嗜酸性粒细胞:（寄生虫感染及变应性炎症、哮喘） 抑制嗜酸性粒细胞趋化，下调IL-5嗜酸性粒细胞趋化蛋白 单核巨噬细胞: 促进单核细胞向炎症部位趋化，无激活作用 促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬（phogocytosis）,Phogocytosis LPC: find me PtSer: eat me,Novel Functional Sets of Lipid-Derived Mediators with Antiinflammatory Actions Generated from Omega-3 Fatty Acids via Cyclooxygenase 2Nonst
11、eroidal Antiinflammatory Drugs and Transcellular Processing Published October 16, 2000 / JEM vol. 192 no. 8 1197-1204,病原相关模式分子 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 是一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。 包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。 特征： 通常为病原微生物所
12、特有，为微生物的生存或致病性所必需，而宿主细胞不产生；是宿主天然免疫细胞特异性识别的分子基础。,1.损伤相关模式分子与模式识别受体,二 炎症的调节,损伤相关模式分子 (damageassociated molecular pattern，DAMPs) Alarmins 当机体受到创伤、感染，以及其他损伤因素刺激时，由损伤的细胞、组织的释放，并由相应的PRR识别，引发炎症反应。 与PAMP分子协同作用激活先天免疫系统，导致组织进一步损伤。 调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复或组织异常重构进行调控。,细胞内蛋白分子： 如热休克蛋白、高迁移率蛋白、S100蛋白等 嘌呤类分子及其降解产物： A
13、TP、ADP、腺苷和尿酸等 细胞外基质降解产物： 透明质酸和硫酸肝素成分等 以leaderless方式分泌的免疫细胞因子： IL-1和IL-18等 糖基化终末代谢产物 修饰脂蛋白和游离脂肪酸等,损伤相关模式分子与模式识别受体,引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等 AGEs与其受体（RAGE）结合，对单核巨噬细胞产生趋化和活化作用 激活转录因子NF-KB，促进细胞因子和组织因子的释放 灭活一氧化氮、促进氧自由基生成等 参与糖尿病慢性并发症的发生和发展,模式识别受体 (pattern-recognition receptors，PRR) 甘露聚糖结合凝集素 （MBL）： 属于肝脏合
14、成的急性期反应蛋白 ；识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖 ；激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。 甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬。 清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，能有效地清除血循环中的细菌。 Toll样受体（Toll-like receptor, TLR） NOD样受体 (NODlike receptor, NLRs ）,损伤相关模式分子与模式识别受体,可溶性的TLRs竞争相应的配体 通过跨膜负调节分子调节 通过细胞内的负调控分子调节 诱导TLRs信号过强细胞的凋亡,Toll-like recept
15、ors, TLRs,NLRs (NODlike receptor）,C末端：为富含亮氨酸重复结构域，结合PAMPs，DAMPs N末端：CARD (caspase activating and recruitment domain) PYD (pyrin domain) BIR (baculovirus inhibitor domain) AD (acidic transactivating domain),iE-DAP : peptidoglycan 肽聚糖 MDP: muramyl dipeptide 胞壁酰二肽,感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物: 热休克蛋白、染色质及核酸裂解片段 纤维连结蛋白、层粘蛋白、纤维蛋白原 高迁移率蛋白族l(HMGBl)等， 尿酸结晶 过量的ATP刺激，细胞内低钾 NLRs 炎症反应,Sen 和Baltimor首先从B 淋巴细胞核提取物中检测到一种能与免疫球蛋白 轻链基因增强子B 序列 :5GGGACTTTCC 3特异结合的核蛋白因子, 称为核因子-B (nuclear actorB , NF-B),二 炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用,二 炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用,二 炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用,二 炎症的调节 2
