新型长效胰岛素类似物

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1、诺和平 （地特胰岛素）,糖尿病治疗的新型基础胰岛素类似物,内容,作用曲线 变异性 低血糖 有效性 剂量调整,理想的基础胰岛素：关键特征,时间作用曲线平坦 较低的低血糖风险 作用持续时间长 1次注射即可控制空腹血糖 日间变异性低 较少的低血糖和高血糖,地特胰岛素：完整的药效学数据,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:64859,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,Plank et al. 2005; 0.4 U/kg type 1 diabetes,Heise et a

2、l. 2004; 0.4 U/kg type 1 diabetes,Klein et al. 2007; 0.8 U/kg type 2 diabetes,Porcellati et al. 2007; 0.35 U/kg type 1 diabetes,时间 (小时),GIR (mg/kg/min),地特胰岛素/甘精胰岛素:作用时间（T1DM）,地特胰岛素: 甘精胰岛素:,作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间,0.4 U/kg,0.8 U/kg,1.4 U/kg,地特胰岛素,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18

3、,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,时间 (小时),地特/甘精头对头: 2型糖尿病患者中的相似曲线,Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),1.4U/kg为非治疗相关剂量,NS,地特/甘精:作用持续时间数据 (T2DM),作用持续时间: 从胰岛素注射到血糖增至PG 150 mg/dL (8.3 mmol/L)的时间,McMahon GT, Dluhy RG. New Engl J Med 2007: 357; 1759-1761,Klein 2007,地特胰岛素/ 甘

4、精胰岛素头对头血糖控制研究： 试验设计,28Type 2,King A. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S401 (P-993),24：00-06：00,King AB. Diabetes Obes Metab 2009;11(1):6971,诺和平/甘精胰岛素: 在2型糖尿病患者中具有相似的全天动态血糖谱,平均剂量：诺和平 26.3 U/天；甘精胰岛素 26.6 U/天,随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱,达到目标基础血糖控制：诺和平组平均在3.8天，甘精组在3.5天 (P = 0.360)，两组间也无差异。,N 35 OAD,基

5、础胰岛素类似物,平缓的时间-作用曲线 地特胰岛素 与 甘精胰岛素: 比NPH平坦，但不完全无峰 作用持续时间 地特胰岛素和甘精胰岛素: 1型糖尿病患者中接近24小时， 2型糖尿病患者中 24小时,内容,作用曲线 变异性 低血糖 有效性 剂量调整,基础胰岛素:变异性,通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此 Somogyi, Am J Med 1959,变异性：一个常见问题,血糖波动:患者的经历,血糖 (mmol/l),天,*,* *,BG 2.5 mmol/l,11天的血糖情况 (1天2次NPH 胰岛素) 每天测量8次血糖,*,Laurit

6、zen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5,血糖变异性：与死亡率风险相关,Muggeo M et al. Diabetes Care 2000;23:45-50,1.0,0.7,0.6,0.5,0,0,2,4,6,8,10,时间 (年),0.8,0.9,p 0.001,平均 CV FPG,KPLME,空腹血糖的变异系数是死亡的独立预测因素,n 1409,随机,NPH胰岛素 x 4 n = 17,甘精胰岛素 x 4 n = 16,地特胰岛素 x 4 n = 18,地特胰岛素的变异性:研究设计,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:

7、1614-1620,地特胰岛素的变异性研究,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,* p 0.001 vs. 地特胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,甘精,地特,CV in GIR-AUC0-12h %,59%,46%,27%,*,*,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,甘精,地特,CV in GIR-AUC0-24h %,68%,48%,27%,*,*,内容,作用曲线 变异性 低血糖 有效性 剂量调整,*,*,*,*,*,*,*,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,与NPH比较

8、地特胰岛素经历低血糖的相对风险,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Klendorf,Russell- Jones,Hermansen B-B,*p 0.05, *p 0.001 地特 vs. NPH,夜间低血糖的相关风险: 地特胰岛素 与 NPH 的对照试验,-50%,-32%,-26%,-55%,-0.6,Hermansen B-OAD,*,-55%,Philis-Tsimikas,*,-65%,-0.7,-26%,-34%,-53%,Hypoglycaemic events per patient year,在1型糖尿病患者中达到相同HbA1c， 诺和平比NPH减

9、少低血糖风险,Heller & Kim ADA 2005,Consistent layout axes and position to previous - same scale on y axis,在2型糖尿病治疗达标试验中，与NPH达到同样HbA1c 诺和平减少低血糖风险,Hypoglycaemic events per patient year,Kolendorf & Kim ADA 2005,小结,低血糖 诺和平 与NPH胰岛素在1型糖尿病和2型糖尿病患者中达到相似血糖控制的情况下，减少低血糖的风险,内容,作用曲线 变异性 低血糖 有效性 1. 基础+OAD治疗 2. 基础+餐时治疗

10、3. 临床荟萃分析结果 剂量调整,N244,-2w,16 w,12 w,8 w,4 w,0 w,20 w,自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L,自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L,TITRATE 研究: 患者自我调整剂量以达到 ADA HbA1c 目标:,诺和平 一天一次,主要入选标准: 2型糖尿病, 3 月 7%HbA1c9% BMI 45 kg/m2 年龄18 years 未使用过胰岛素,入组前OAD治疗,筛查期,地特胰岛素以 0.1-0.2 单位/kg or 10单位起始，每天一次晚餐或睡前注射 患者继续口服降糖药治疗,Blonde L et al. D

11、iab Obes Metab 2009;11:623,多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究,剂量调整,70-90 mg/dL or 80-110 mg/dL,患者出现低血糖要减少剂量3U,0,Maintain dose,3,Units,3,Units,no adjustment,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,Baseline,Week 12,Week 20,时间(周),8.2,7.94,7.04,7.00*,* 两组20周时的变化 p = 0.019,TITRATE : HbA1c改善,Blonde L et al. Diab Obe

12、s Metab 2009;11:623,达到 HbA1c 7%的患者比例,目标FPG 3.95.0 mmol/L,目标FPG 4.46.1 mmol/L,经过20周治疗后，整体人群59.4%,54.5 %,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,一天一次诺和平治疗低血糖发生率低:TITRATE,事件/患者/年,Hypoglycaemic events,NS,NS,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,低血糖事件,全部,夜间,一天一次诺和平治疗体重变化: TITRATE,体重变化 (kg),目标组,

13、0.89,0.12,两组平均体重变化,p=0.13,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,两组剂量比较,一天一次诺和平剂量: TITRATE,剂量 (unit/kg),研究时间(周),0.57 unit/kg,Week 0,Week 20,0.51 unit/kg,ns,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,易于起始，易于调整剂量 在患者自我剂量调整下，64%患者血糖达到ADA推荐的 HbA1c 目标 更严格的 3.95.0 mmol/L 目标组显示更好地降低HbA1c 和FPG 在良好血糖控制

14、的前提下，低血糖发生率很低 极少的体重增加，两组间没有差异,TITRATE 一天一次诺和平良好的血糖控制:,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,内容,作用曲线 变异性 低血糖 有效性 1. 基础+OAD治疗 2. 基础+餐时治疗 3. 临床荟萃分析结果 剂量调整,基础-餐时胰岛素治疗模式中 一天一次诺和平 vs 甘精胰岛素,26周多中心、随机、开放、平行、达标试验,入选条件： 年龄18岁 HbA1c在7.011.0% BMI40kg/m2 既往OAD治疗/胰岛素/OAD+胰岛素治疗,Philip Raskin. Diabetes Metab

15、Res Rev 2009; 25: 542548.,随机,N385,每日一次晚上相同时间注射,诺和平 +门冬胰岛素,甘精胰岛素+门冬胰岛素,9次门诊随访，13次电话随访,26周,剂量调整方案,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平/甘精胰岛素 相似的糖化血红蛋白控制,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平/甘精胰岛素 相似的空腹血糖控制,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,相似的注射剂量，全天血糖谱相似,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,诺和平减少体重增加,kg,p = 0.001,1.37 kg,诺和平,甘精胰岛素,体重变化,2型糖尿病患者中，一天一次诺和平 在基础-餐时胰岛素治疗模式中的应用,在2型糖尿病患者的基础-餐时胰岛