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1、外科肝胆胰系统感染的 抗生素防治 解放军总医院附属第一医院(304医院) 黎 沾 良,正常胆汁和胰液无菌 下列情况可能培养出细菌 胆结石（尤其胆管结石） 胆管或胰管梗阻或狭窄 急性胆囊炎、胆管炎，或曾有此类病史 胆道手术史，尤其胆肠吻合、Oddi括约 肌切开或成形，胆道支架 ERCP后，可导致菌血症 老年人,胆汁有菌者行肝胆手术，容易发生感染 Wells(1989年）报告644例病人： 有菌者（19%）术后感染率为22% 无菌者（81%）术后感染率为2% （p0.001） Chetlin报告，有菌者术后发生脓毒症的机会为无菌者的40倍 急性胆囊炎与急性胆管炎的病因菌相同，都是肠道常驻菌,主要是
2、肠道杆菌科细菌（大肠、克雷伯、肠杆菌），占60%80% 肠球菌占 14% 类杆菌占 10% 梭菌占 7% 葡萄球菌不易在胆汁中生长，本不是病因菌，但近年发现也参与其中,厌氧菌并非胆道感染很常见的病因菌 厌氧菌多见于急性胆管炎和曾接受过胆道手术或操作者，其中类杆菌占80% 90%，绝大部分是脆弱类杆菌（70%80%） 厌氧菌一旦存在，便与需氧菌协同致病，病情重，并发症多 需氧/厌氧菌混合感染占总数的15%90%，与多种因素相关（胆管结石、狭窄、梗阻，胆道手术史，胆汁逆流）,发病早期一般无绿脓杆菌参与 12周后可出现绿脓杆菌 有胆肠吻合或胆道支架者多有绿脓杆菌 重症胆管炎，40%50%可发生菌血症
3、 胆源性菌血症中，大肠杆菌占 52%，类杆菌占 22%，梭菌占 6%,虽然常培养出肠球菌，但未必是病因菌，尤其在早期 反复培养出肠球菌且病情不好转，尤其出现肠球菌菌血症，应考虑肠球菌是主要病因菌 胆道术后感染，细菌与术中培养结果大多一致 T管胆汁培养阳性率高于术中培养，增加了污染菌和医院中的耐药菌,肝脏外科感染肝脓肿,胆源性肝脓肿最常见：肠道杆菌，绿脓杆菌，肠球菌，厌氧类杆菌 经门静脉获得的腹腔源性感染现已少见，主要来自化脓性阑尾炎，病原菌同上 经肝动脉获得的（血行性）肝脓肿：金葡菌，链球菌 阿米巴肝脓肿：培养阴性,胰腺感染 胰腺坏死感染 胰腺脓肿 感染性胰腺囊肿 病原菌与胆道感染相同，也是来
4、自胃肠道,抗生素在肝胆胰系统感染治疗中占有重要地位 选择抗生素最主要的依据是抗菌谱和耐药情况 应选择对G-肠道杆菌有较强活性的广谱抗生素 在中、重度感染和复杂病例，还应考虑绿脓杆菌和厌氧菌 在早期，无需考虑肠球菌,要兼顾药代动力学特点 要有较高的血药峰浓度（控制脓毒症状） 要在肝、胆、胰组织和胆汁、胰液中形成较高浓度 为此，优先选用能从肝排泄入胆的抗生素 但若有明显梗阻，胆汁中浓度不能保证,胆汁浓度高于血清浓度的抗生素有：头孢哌酮*，头孢曲松*，哌拉西林*，氨苄西林，克林霉素，利福平 胆汁浓度低于血清浓度的抗生素很多，如 一代头孢，多数二代头孢，氨基糖苷类，万古霉素 *10倍以上,常见三、四代
5、头孢药代动力学比较,肾,防治胰腺感染用药,应考虑到血- 胰屏障 多数(2/3)药物不能很好透过血- 胰屏障，因而不能形成有效治疗浓度 已知有较强穿透能力的药物是喹诺酮类、碳青霉烯类、头孢他啶、头孢噻肟、甲硝唑等 我们对文献中未见报道的头孢哌酮/舒巴坦、头孢唑肟、万古霉素等进行研究,结果见下表,抗生素在血清和肝、胰组织中峰浓度,7种抗生素对细菌的MIC90（ mg/L),几种抗生素在肝、胰组织中的杀菌指数,三代头孢和广谱青霉素是最常用的抗生素（毒副作用小，选择余地大 ） 属MIC以上时间（time above MIC)依赖性抗生素 MIC以上时间越长，抗菌效果越好，应不短于两次用药间40%的时间
6、 因此用药次数不能太少，至少1/8h,必要时1/6h甚至1/4h,急性肝胆系统感染的抗生素经验治疗 方案1：头孢哌酮/舒巴坦（12g 1/12h8h6h) 无须加甲硝唑；或头孢曲松（12g 1/24h) 加甲硝唑或克林霉素（0.40.6g1/8h) 方案2：哌拉西林/三唑巴坦（3.375g 1/6h)，无须加甲硝唑 或：哌拉西林（2g4g iv 1/8h)(或氨苄+阿米卡星）+甲硝唑（1g 1/12h) 方案3：头孢吡肟(2g 1/12h8h),重症感染（脓毒症，伴血流动力学不稳定或引起器官功能障碍）经验治疗 要“全面覆盖”，包括G-肠道杆菌、绿脓杆菌和厌氧菌 要“重拳出击，一步到位”，保证足
7、够大的抗菌力度 可用含酶抑制剂的青霉素类(如哌拉西林/三唑巴坦）或头孢菌素（舒普深），或用碳青霉烯类 必要时加用氨基糖苷类（如阿米卡星），但要注意监测肾功能变化,在经验用药的同时，应积极收集标本（脓液，鼻胆管引流液，术中胆汁）作细菌培养和药敏试验 得到培养结果后，要重新评估用药方案 要同时进行临床评估和药敏报告评估 坚持临床评估为主，而不是根据药敏报告对号入座 用药72小时后进行临床评估，不宜过早及频繁换药,临床疗效不好的原因和对策 存在必须手术的外科情况紧急手术引流或经内镜减压引流 药物未能覆盖病原菌（绿脓杆菌？厌氧菌？） 适当扩大抗菌谱（使用抗绿脓-内酰胺类，加用抗厌氧菌药） 要在病原学诊
8、断上多下功夫,抗菌力度不够 联合用药（-内酰胺类+氨基糖苷类或氟喹 诺酮类） 增加-内酰胺类用药次数，缩短间隔时间 如有可能，加大氨基糖苷类剂量，且全日用量一次给予,药物在胆汁中浓度过低调整品种 药物不能进入胰腺或进入太少调整品种 病原菌特别耐药（产ESBL？产Amp C酶？） 调整方案 合并真菌感染抗真菌经验治疗（氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑、两性霉素，两性霉素脂质体或胶质分散体）,应用抗生素预防肝胆手术部位感染（SSI） 抗生素对SSI的作用不容置疑 德国28所医院的前瞻性研究*表明，4477例胆道手术中 未用抗生素预防者，感染率为5.0%（113/2217） 用抗生素预防者，感染率为1.0
9、%（23/2260） 常规胆囊切除（OC）1349例，感染发生率分别为6.8%和1.7% 腹腔镜胆囊切除（LC）3128例，感染发生率分别为 2.8%和0.47% *Lippert, et al.Chemotherapy, 1998, 44:355,预防性使用抗生素的适应证 急性胆囊（胆管）炎 病情较复杂，预 计胆汁有菌 胆总管或肝胆管结石 合并胆管狭窄 高龄（70岁） 有伴发病如肥胖、糖尿病、免疫低下 肝脏手术,择期性LC是否需用抗生素预防尚存争议 国外许多学者主张不用（感染率低，仅0.5%,主要是戳孔感染） 上述德国研究强烈主张用（术中污染不可避免，两组差别明显） 国内大都用抗生素 建议：
10、预计LC操作有困难、可能中转手术者，以及病人有感染高危因素者，应进行预防 单纯胆囊切除（如隆起性病变），不必预防用药,预防用药选择 覆盖范围主要是G-肠道杆菌 常规手术不考虑绿脓杆菌和厌氧菌 首选二、三代头孢菌素（头孢呋辛、曲松、噻肟、哌酮等）或广谱青霉素（如哌拉西林） 肝移植可选用添加酶抑制剂的头孢菌素（舒普深）或青霉素类(如哌拉西林/三唑巴坦） 一代头孢和氨基糖苷类不作为首选,用药时机 在手术开始前30min开始静滴，保证在整个手术过程中维持抗生素的有效浓度（至少MIC 90） 绝大部分-内酰胺类抗生素半衰期不超过1.52.0h，当手术时间超过34h时，应追加一个剂量 预防失败的重要原因之
11、一，是手术后半程得不到抗生素保护 Schweize发现，医生忘记追加用药的情况达到49%,用药疗程 择期性手术，手术后无须继续给药 急性胆囊炎，早期手术能彻底清除感染源者，术后不必长时间用药 术中发现感染（胆囊积脓、穿孔、坏疽，周围渗出）或污染严重（分破胆囊）者，术后可继续用药2448 h LC术后一般无须用药 肝移植术后需继续用药数日,减少毒副作用 不易产生耐药菌株 不易引起肠道微生态紊乱 减轻病人经济负担 可以选用单价较高但效果较好的抗生素 减少护理工作量,短程（基本上是一次性）预防性应用抗生素的优点,预防用药易犯的错误,时机不当（术前术中不用，术 后再用） 时间太长（45日甚至更长） 选
12、药不当 缺乏针对性,重症胰腺炎预防继发感染,Pederzoli 报告，药物预防使继发感染发生率从12.2% 下降到3.3% Ho 和 Frey 分析180 例病人，感染发生率为： 未用抗生素-76% 病死率-16% 不规范使用-45% 病死率-7% 规范使用亚胺培南27% 病死率-5% 也有报告无明显预防作用者,Mazaki 分析了1974.1至2005.1 文献British J Surg,2006,93:674-684，结果显示： 早期报告(用青霉素等)无效 近10年来研究(单盲RCT)报告，多数肯定，少数无效或效果不明显 难下结论：报告质量不够高(包括一项双盲研究)，例数偏少，方案不一致
13、，观察项目太笼统,最新循征医学资料 Heinrich SH. Ann. Surg 2006,243:154-168 分析了1990.1至2004.10有关文献，得出以下结论 预防性使用抗生素可以降低脓毒症发生率及死亡率 亚胺培南同时降低 坏死组织感染发生率(8% vs 42%)及死亡率(8% vs 15%),消化道去污染降低感染率(18% vs 38%)，但不降低死亡率(22% vs 35%) 喹诺酮+甲硝唑不是有效的预防手段 有效疗程：IV 2周 预防性使用抗生素不会增加真菌感染的发生率,感染性坏死患者是否都必须立即手术？ 大部分感染性坏死需手术治疗 在可疑或确定的坏死感染中，如患者一般情况尚可，可以先调整抗生素治疗，无效则必须手术 Nordback报告，亚胺培南治疗可使64%感染患者免于手术 机会与风险并存,用药原则 有强化CT证实的胰腺坏死灶是明确的适应证 早用（应激期开始） 用广谱药 能透过血胰屏障 应覆盖感染高危期（2周左右）,
