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1、河北医科大学生物中心,欢迎专家光临学术交流会,双膦酸类(Bps)药物的临床应用,Bps的定义,Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的有机化合物。,Bps的分类,根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠,Bps的合成历史,1865年：第一次由德国化学家合成； 1968年：依替膦酸盐合成； 1969年：氯屈膦酸盐合成； 1978年：帕米膦酸盐合成；,焦磷酸盐,O O O R O O
2、P O P O O P C P O O O O R O,BPs和PPi的结构比较,双膦酸盐,Bps的名称演变,“二”和“双”的问题 disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后，国际会议全用此名称 国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用 “磷”和“膦”的问题 PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷”字,Bps发展史上的重大转折,侧链中引入氨基 侧链中的氮原子至关重要 一定范围内的侧链长度 侧链中含有环状结构,Bps发展史上的重
3、大转折,R 和R侧链上各加入一个氯原子氯屈膦酸钠 R侧链上加入一个氨基帕米膦酸钠 R侧链碳链延长，含四个碳，再加入一个氨基阿仑膦酸钠 R侧链上引入含氮原子的吡啶环利塞膦酸钠 R侧链上引入含两个氮原子的咪唑环唑来膦酸钠 将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸盐的基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链伊班膦酸钠,O CH3 O O P C P O O OH O,依替膦酸盐的结构式,O CI O O P C P O O CI O,氯屈膦酸盐的结构式,O (CH2)2 O O P C P O O OH O,帕米膦酸盐的结构式,NH2,O (CH2)3 O O P C P O O OH O
4、,阿仑膦酸盐的结构式,NH2,O CH2 O O P C P O O OH O,利塞膦酸盐的结构式,N,O CH2 O O P C P O O OH O,唑来膦酸盐的结构式,N,N,O (CH2)2 O O P C P O O OH O,伊班膦酸盐的结构式,N,CH3,(CH2)4,CH3,Bps在生物医学方面的发展简史,Bps作用强度比较,The data is from the American Association for Cancer Research,Etidronate,Clodronate,Pamidronate,Risedronate,Alendronate,Ibandron
5、ate,Zoledronate,1,10,100,1000,10000,50000,100000,Bps的作用,理化作用：与PPi类似 抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集,抑制异位钙化 核医学骨骼示踪剂,生物学作用：抑制骨吸收 抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化,Bps的作用机制,在组织水平的作用机制 对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现为骨密度的增高、骨生化指标的下降 骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标出现稍晚，6个月时达到最低水平,Bps的作用机制,在细胞水平的作用机制 Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细
6、胞和成骨细胞 作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。,Bps的作用机制,在分子水平上的作用机制 N-Bps抑制蛋白异戊烯化，通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡 NN- Bps代谢成ATP类似物质及其他,Bps的药代动力学,吸收：口服Bps的吸收主要在胃肠道 在动物和人体都非常低，吸收率一般为1%左右 分布：吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其他器官 半衰期：在血浆期半衰期很短，为1小时 在骨内的半衰期很长，最长的可达10年 排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高,Bps的
7、毒理学,Bps对机体毒性很低 无致畸、致突变和致癌作用 对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现 在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化 对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏 口服N- Bps可引起胃肠道炎症性改变 Bps的急性毒性反应是低钙血症 有些Bps（帕米和唑来）可引起ONJ（下颌骨坏死）,Bps的临床应用,高钙血症 恶性肿瘤骨转移性疼痛 骨质疏松症 Paget病 异位钙化 成骨不全 高雪氏病 骨性关节炎 骨纤维异常增殖症 原发性高草酸盐血症 骨血管瘤,抑制骨吸收，提高骨密度 抑制骨痛 降低骨折发生风险,BPS治疗骨质疏松的疗效,使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨
8、折史者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约48% 使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约50% 使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36% 使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%,BPS治疗骨质疏松的疗效,防治骨质疏松中国白皮书主编 上海华东医院朱汉民教授指出： BPS是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物，同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生，抑制骨痛,BPS溶化骨质增生的作用,中南大学湘雅一医院李康华、雷光
9、华教授在中国微创与骨科杂志上发表的骨质疏松与骨关节炎的相关性研究进展指出： 虽然OP和OA还没有被清楚的阐明，但临床治疗研究表明对OP治疗有效的药物被认为对OA同样有效，对于OP合并OA的患者，临床医师应选用对两者均有利的方法，例如维生素D和双膦酸盐,BPS溶化骨质增生的作用,各种Bps的具体适应症批复,依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症 （国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症 氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）Paget病、高钙血症 阿
10、仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症 利塞膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症,各种Bps的具体适应症批复,伊班膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症、 晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 注：伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应症最广的一类药物。,各种Bps的副作用,依替膦酸盐： 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡 抑制骨矿化，导
11、致骨软化症，易于出现病理性骨折， 血磷明显增高， 味觉一过性丧失 氯屈膦酸盐： 口服剂型上消化道症状同依替膦酸盐 剂型主要表现为低血钙、上感样症状、骨骼肌肉酸痛、可引起肾损害,各种Bps的副作用,帕米膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛） 局部出现血栓性静脉炎 骨矿化受阻 下颌骨坏死 肾功能损害 阿仑膦酸盐：上消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、 消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎 利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐,各种Bps的副作用,伊班膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛） 首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天后消失， 再次注射时无此症状 唑来膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼
12、肌肉酸痛）、 急性肾损害、下颌骨坏死 注：伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小的药物，且是唯一有良好肾脏安全性的药物，可用于肾功能不全患者。,各种Bps不良反应对照,肌酐升高：依替为8% 氯屈为5% 帕米为2% 伊班1%,恶心和呕吐：依替为8% 氯屈为7% 帕米为2% 伊班1%,急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11%,Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.,低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs应注意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。,注射剂型 低血钙,静脉应用主要含氮的BPs可产生急性期上
13、感反应，表现为发热、骨骼肌肉疼痛等症状Pamidronate的发生率较高初次可达30%左右，而Ibandronate的副反应发生率要低的多，一般不超过5%。,30%,5%,注射剂型 上感反应,Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53,总体来讲BPs的耐受性良好。应注意的是，当大剂量快速静脉输入BPs可导致肾损害。在急性肾毒性实验中，1mg/kg的伊班膦酸钠的毒性系数为1（6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应），而唑来同样情况下毒性系数为3（6支大鼠全部出现急性肾坏死）。,1,3,注射剂型 肾毒性,Toxicology,2003,191(2-3):159-167
14、,伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸,本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率 应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多，分别为10.8和39.1(p=0.002)（基于血清肌酐水平） 在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组，2.65vs0.87(p=0.007)（基于肾小球率过滤改变） 这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性，并又一次强化了优于其他双膦酸盐药物的特点，尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者（约55的MM患者合并有肾脏损害） 在进一步进行的两项研究表明，伊班膦酸钠适用于复发和难治性多发性骨髓瘤患者，而且肾功能已至
15、晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠依然有良好的耐受性 Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting,BPs与下颌骨坏死的关系,双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高 下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，主要是唑来膦酸和帕米膦酸 与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ的发生率最高 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转,ONJ的预防,在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。 J Chen Oncol 2005
