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1、降钙素原和IL-6检测的,临床意义,沈茜,长海医院实验诊断科,细菌感染带来的挑战,如何快速诊断治疗细菌感染和脓毒血症,急性临床症状的患者, 时间和治疗成本的压力 需要快速的决策,准确的治疗（抗生素） 其他诊断 住院,临床科室面临的挑战,如何快速诊断细菌感染和脓毒血症, 重症高危患者或有相应,临床症状的患者, 具有病情进展迅速风险,和死亡风险, 需要临床做出快速决策,合理的治疗方案 治疗有效性评估 治疗方案的调整,用具有重要的影响 鉴别诊断和治疗,细菌感染和脓毒血症 临床医师的挑战 将对临床医疗和治疗费 对死亡率有重要的影响, 脓毒血症早期诊断 快速治疗和干预, 住院率 住院率、住院时间、治疗结
2、果、治疗费用,Ancient Egyptian papyrus:,Dangerous Principle (u-khed-u), When something comes out of the intestine, and spreads in the heart then to the body, ending in death.,首次证实了脓毒血症的存在,感染、全身炎症反应综合症 （SIRS）、脓毒血症,感染 菌血症,病毒血症 真菌血症 寄生虫血症 其它,SIRS 创伤,烧伤 胰腺炎 其它,脓毒血症,全身炎症反应综合征 (SIRS),感染、重度的外伤、烧伤、出血性休克,脓毒血症（sepsi
3、s）,SIRS + 感染,重度脓毒血症（severe sepsis）,Sepsis + 器官功能不全,脓毒性休克（sepsis shock）,Sepsis or severe sepsis + 低血压,多器官功能障碍综合征 (MODS),Infection Release of endotoxin /bacterial products Release of mediators of inflammation,Sepsis Severe sepsis Septic shock MODS /MOF Recovery or death,TNF- IL-6 IL-1-,脓毒血症定义,感染导致的SIR
4、S,SIRS 炎症介质,感染 内毒素,脓毒血症 重度,体温 38 or 36 ,心率 呼吸, 90/min 20min 或机,械通气过快 (CO2 32 Torr, 4.3kPa),白细胞 12,000或 10% 非成熟粒细胞 American college of chest phyicians /society of CCM (ACCP /SCCM) Consensus Conference 1992,在美国每年大约有750,000 新发重症脓毒血症患者， 死亡率 为30-50%、 1979-2000年脓毒血症的发病率上升 191%。 平均每例脓毒血症患者的治疗费用高达22100USD。,
5、脓毒血症,每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤,数据来源：礼来网站 DATAMANAGER,1、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高 达80%。,2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时 间密切相关。,3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征， 缺少一定的特异性。,4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40% 的假阴性。,脓毒血症,脓毒血症的进展和死亡率,正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%,Kumar A, et al.Crit Care Med.2006,分子生物学检测,临床微生物学检查,微生物培养与鉴定,血培养,微生物镜检等,临床诊断细菌感染和脓毒血症的方法,速度慢
6、、敏感性差,1、对炎症和脓毒血症进行早期诊断 2、高度的敏感性和特异性 3、与疾病的严重度相关 4、可以评价预后,5、可对感染性疾病和非感染性疾病、系 统性病毒感染或细菌感染进行鉴别诊断。 6、半衰期满足临床使用、便于检测。,理想的标志物应具备以下条件：,生存,死亡,IL-6,降钙素原（PCT） C反应蛋白（CRP） 白细胞计数 内毒素,人白细胞DR抗原（HLA-DR）,炎症和脓毒血症的生物标志物 IL-6/PCT/CRP为主要的标志物,感染后机体生物标志物释放的时间窗,感染后机体,降钙素原,1993年Assicot首次报道在各种细菌感,染后血清降钙素原（PCT）升高,1998年Nylen等报
7、道：PCT确实可以作,为脓毒血症的生物标记物，PCT的释放是炎 症过程的一环节。,PCT是降钙素的前体、由116个氨基酸,组成、分子量为12.7kDa的糖蛋白。PCT由 N-ProCT、未成熟降钙素和骨钙素组成。,PheAsnLys Phe His Thr,=Cleavage of endopeptidases,= K atacalcin,PCT的氨基酸序列,= N-ProC T = C alcitonin,5,6,116,Lys,Arg Cys,Gly,As Leu,Thr Ser,Cys Met Leu Gly Thr Tyr,Thr GlnAsp,PhePro Gln Thr,Ala I
8、le Gly,Yal Gly,Ala 91 Pro,Arg Asp Met Ser,9 Ser,As,Glu Leu,Arg,Asp,Met Ser Val,Pro,Ala Asn Gln,Asn,PA M Gly Lys Lys,His Pro Arg His PA M = Peptidyl-Amidating Mono oxygenase,1,A la,P ro,Phe A rg S er A la Leu Glu S er S er Pro,Ala Asp Pro A la,Thr L eu S er G lu,A s p G lu,A la A rg L eu L eu,Leu,A l
9、a,A la L eu,Yal G ln Asp,G ln Yal Tyr,A la Lys Met,G ly G lu A rg G lu G ln G lu G ln G lu Leu G lu S er,S er,S er,P ro S er A s p L eu,A rg S er,PCT由神经内分泌细胞（包括甲状腺、肺和胰腺 组织细胞）表达，经酶切分解为降钙素（CT）、 羧基端肽和氨基端肽 。,1,57-60,91-96,116,N-Pro,降钙素,骨钙素,N,C,左侧为正常组 织，只有甲状 腺和肺组织有 少量分泌,右侧为脓毒血 症组织，身体 所有组织都开 始分泌PCT,PCT的来源
10、,3、调节血管的收缩（通过诱导iNOS）,生存,死亡,PCT的生物学作用,1、具有时间依赖的趋化因子作用 2、调节预炎因子的释放,4、影响循环和肾功能,Monoclonal anti-Calcitonin Antibody,Label,Procalcitonin Calcitonin Katacalcin Monoclonaler anti-Katacalcin Anitibody,BRAHMS PCT检测,采用双抗体夹心二 步法。待检标本与生物 素化的单克隆及标记物 标记的单克隆抗体一起 孵育，形成抗原抗体夹,心复合物。加入包被链 霉亲和素的磁珠微粒， 复合物与磁珠通过生物 素和链霉亲和素的
11、作用 结合。,n = 492,0.046 ng/ml,BRAHMS PCT 健康人的Cut-Off值=0.05 ng/mL 95% percentile,目前所有的PCT均溯源至BRAHMS PCT LIA，均采用一致的cut-off值,1、PCT在人体内的半衰期为20-24小时， 稳定性好，在正常人血清中含量极低。 健康人PCT水平: 46.7 ng/L(第97.5百分 位); 中位值 = 12.7 ng/L,PCT的特点,2、感染后24小时升高、1224小时达峰 值，表达水平无生理性节奏改变。,3、血清和血浆均可检测，不受糖皮质激 素用量的影响。,PCT的特点,4、PCT主要是在细菌毒素和
12、炎性细胞因子的 诱导刺激下产生，因此在病毒感染或自身免 疫性疾病时水平很低。,5、血清PCT水平高低还反映疾病的严重状 态，也是判断预后和评价疗效的良好指标。,PCT(ng/ml),50 40 30 20 10 0,Sepsis,Sepsis,Sepsis,Shock,n = 19 Severe,n=8 Septic,n = 22 No,n = 96,Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl.,PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标,生存 死亡 ICU患者血清PCT、IL-6和CRP 诊断脓毒血症、重症脓毒血症和 脓毒性休克的敏感性和特异性 Mul
13、ler B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983,PCT的临床应用 脓毒血症诊断的特异性指标 1、诊断脓毒血症、,重症脓毒血症和脓毒 性休克 2、对临床疑有细菌 感染和脓毒血症患者 进行鉴别诊断 3、评价系统性炎症 反应和细菌感染的严 重度,生存 死亡,PCT的临床应用 脓毒血症和细菌感染的鉴别诊断,PCT和CRP在有炎 症症状的患者对有 无细菌感染进行鉴 别诊断的Meta-分,析总ROC图。该分 析包括了12个独立 临床研究的结果， 每个点即为1个研 究报道。 Simon L,et al. Clin Infect Dis 2004;39:206217
14、,PCT,CRP,是否进行抗生素治疗,抗生素治疗的时间 Lancet 2004； 363(9409) : 600-607,PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用,PCT的临床应用,指导临床抗生素的合理应用,JAMA 2009；302（10）：10591066,PCT的临床应用,指导临床抗生素的合理应用,基于PCT指导与标准临床路径在下呼吸 道感染抗生素应用的作用 ProHosp,随机对照临床试验,PCT指导的抗生素应用率比标准临床路 径要明显降低，同时也显著减少了抗生,素应用的副作用,JAMA 2009；302（10）：10591066,PCT的临床应用,指导临床抗生素的合理应用,Lanc
15、et 2010; 375: 46374,Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial):a multicentre randomised controlled trial,PCT组患者为307人、对照组患者为314人，均为ICU入院 3天以上、并疑有细菌感染，年龄均18岁。评估指标是 入院第28天和第60天的死亡率、及第28天时未用抗生素的 天数。结果：在入院第28天和第60天死亡率两组无明显差 异，但在第28天PCT组使用抗生素的天数
16、平均减少2.7天。,生存 死亡,PCT的临床应用,指导临床抗生素的合理应用,Lancet 2010; 375: 46374,生存 死亡,PCT的临床应用 指导临床抗生素的合理应用 对于院外患者，瑞 典的一个多中心研,究，参加医疗单位 为53个，患者458,名。以PCT水平为 指导，抗生素的使 用率减少72%，患 病的时间无延长， 且腹泻等并发症减 少。 Stolz D er al. Chest 2007;131:9-19,PCT指导抗生素的合理使用 降低脓毒血症ICU和总住院时间 生存 死亡,Nobre V. et al, Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 498505,总住院时间从25天降低至19天,ICU住院时间从9天降低至4天,便宜的抗生素：头孢曲松,贵的抗生素：美罗培南、利奈唑胺、环丙沙星,PCT的临床应用,指导临床抗生素的合理应用-经济效益,Crit Care Med 2011; 39（7）,生存 死亡,
