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1、NSAIDs在风湿性疾病 中的应用,佛山市中医院 余俊文,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二。,急性和慢性炎性关节炎 软组织风湿病 运动损伤 癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯 拔牙，骨科手术后镇痛 其他痛：痛经 解热 预防血栓 抑制肠道肿瘤 可能降低老年性痴呆的发生,NSAIDs的适应证,类风湿关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎 痛风关节炎 反应性关节炎 赖特综合征,
2、银屑病关节炎 炎性肠病性关节炎 成人STILL病 幼年型关节炎 继发于其他结缔组织病的关节疾病,NSAIDs在风湿病中的临床应用,水杨酸类,发现-早期历史,公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年，水杨酸首次从植物中提取出来,希波克拉底,1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸,发现-水杨酸,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用,1875年水杨酸钠作为在临床上使用,1886年水杨酸苯酯应用于临床,1953年，乙酰水杨酸被合成,Felix Hoffmann,NSAIDs百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题,塞来昔布在中国获得,1960-,1
3、998年,全球第一个选择性COX-2抑制剂- 塞来昔布，获FDA批准在美国上市,多种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2,第一个NSAIDs 阿司匹林诞生,1.向继洲主编. 药理学.科学出版社. 2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,NSAIDs分类,NSAIDs分类,COX-2抑制剂,传统NSAIDs,昔布类 塞来昔布 （西乐葆）,水杨酸类 阿司匹林,苯胺类 （泰诺林百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力）,
4、昔康类 美洛昔康 （莫比可）,丙酸.苯乙酸 奈普生 布洛芬（芬必得） 双氯芬酸（扶他林）,COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床,COX-2抑制剂：选择性COX-2抑制剂 传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,Platelet aggregation,Cytoprotection,Pain and inflammation,TxA2,AA,血小板聚集减少,细胞保护作用减少,疼痛和炎症减少,PGI2,PGE2,PGH2,PGH2,AA,磷脂类,PGH2,磷脂类,磷脂类,AA,血小板,发炎滑膜,消化道黏膜,COX-2,COX-2,COX-2,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,
5、COX-1,PGI2,PGE2,细胞膜,凝血合酶,前列环素合酶,前列腺素异构酶,前列环素合酶,前列腺素异构酶,非选择性 NSAIDs作用机制,COX-1 /COX-2 调节血小板聚集、消化道保护和致滑膜炎症,血小板聚集,细胞保护作用,疼痛和炎症,凝血合酶,TxA2,AA,前列腺素异构酶,PGI2,PGE2,前列环素合酶,PGH2,PGH2,AA,磷脂类,PGH2,磷脂类,磷脂类,AA,血小板,滑膜炎症,消化道黏膜,COX-2,COX-2,COX-2,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,COX-1,PGI2,PGE2,细胞膜,前列环素合酶,前列腺素异构酶,抗炎药的半衰期,NSAIDs
6、致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。 预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,NSAIDs常见副作用,胃肠道不适：溃疡和不耐受 肾脏损害：间质性肾炎、肾乳头坏死、肾功能异常 抑制血小板凝集 中枢神经系统症状：头晕、头痛 肝功能损害:肝酶增高、黄疸,急性中毒性肝炎 水钠潴留:出现浮肿、高血压 其他：白细胞减少、骨髓抑制、耳鸣、听力下降、眼球震颤,NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔、狭窄、出血等。,美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约1
7、0%会因此而死亡,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,死亡人数,Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,NSAIDs导致胃损伤的发病率,近年撤市的NSAIDs,1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、 1983年上市29个月的
8、佐灭酸(Zomepirac)、 1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、 1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac) 2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。 其他药物发展史上是极为罕见的。,NSAIDs的选择,药物的特性： 药物的功效，耐受性，安全性，剂量，方便性，依从性，药物类型，价格 用药者特点： 个性差异，疾病种类，症状类型，年龄，有否伴其他病，有否合并用药，是否妊娠，是否过敏等。,NICE指南推荐的NSAID用药策略,英国临床优化研究所(NICE)建
9、议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂,是否有胃肠道危险因素,是否有胃肠道危险因素,是否有心血管危险因素,使用非选择性NSAIDs（如乐松）,优先使用非选择性NSAIDs（如乐松） 避免使用选择性COX-2抑制剂,使用非选择性NSAIDs+胃肠道保护剂（GPA） 或选择性COX-2抑制剂,单独使用NSAIDs需慎重 且选择性COX-2抑制剂不能先于非选 择性NSAIDs使用,是否有心血管危险因素,X,X,X,中国医学论坛报2007年2月27日第E07 版,减少NSAIDs危险性的规则,正确诊断,严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥
10、用，避免不必要的大剂量长期应用 。 充分了解所用药物的特性，因人而异 不同时用二种以上NSAIDs 有用NSAIDs的危险因素时应权衡利弊，谨慎选择 注意药物间的相互作用 同时服用米索前列醇、质子泵阻断剂、组胺受体阻断剂，可减少胃溃疡、 十二指肠溃疡的发生率 密切随访,NSAIDs安全合理用药对策,年龄大于65岁，既往有溃疡、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、高血钠等患者尽量避免使用NSAIDs。 避免大剂量、长期、重复用药。 选用不良反应小的品种及剂型。 如用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑40mg，qd共8周，可使NSAIDs引起的胃溃疡愈合率达95%，或用雷尼替丁150 mgbid，愈合率达5
11、3% 与NSAIDs发生不良相互作用的药物避免合用，如-受体阻断剂，利尿药，ACE抑制剂，钙拮抗剂，抗凝药，降糖药，甲氨蝶啶，氨基糖苷类均不应与之同用,对执业医师的推荐,为缓解关节炎疼痛医患同意用一种NSAIDs时 一种效果不好换另一种 低毒危险者首选最小有效量价廉药 告诉患者所有NSAIDs 都有潜在毒性 为护心服Aspirin 者不用S-（选择性）和NS-（非选择性）,提高GI出血，如愿用要加PPI 有CV中高危险正服A者宜选扑热息痛或萘普生 服A 防CV 而须治关节炎者不连用布洛芬 有GI 出血危险而须NSAIDs治关节炎者应并用PPI 肾功不全不用S- 和NS-N 肝损者慎用任何NSA
12、IDs 用抗凝剂或血小板低者不用NS-,If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthritis pain relief and the patient is at low risk for toxicity, then the lowest effective dose of the least expensive agent should be considered first line.,If a patient and provider agree to utilize an NSAID for arthriti
13、s pain relief, and the patient has risk factors for GI bleeding, then the patient should be treated concomitantly with either misoprostol or a PPI. These agents will reduce the risk of GI bleeding.,建议疗效/有效性,医患双方同意使用NSAID缓解关节炎疼痛 而且患者对药物的毒性风险较低 应首选最便宜药物并给予最低有效剂量 低剂量的NSAIDs比高剂量安全性高 如果不考虑药物明显的毒性作用，目前尚无令
14、人信服的数据支持首选药物的倾向性。,建议服用阿司匹林者尽量避免用NSAIDs,如果患者为获取心血管保护作用而服用阿司匹林，应避免再使用选择性和非选择性NSAIDs， 因为这种联合用药会增加胃肠道出血的风险 如果患者知晓风险后仍打算使用NSAIDs 则应加用质子泵抑制剂或米索前列醇,建议避免对有心血管风险的患者应用布洛芬,如果患者正在服用小剂量阿司匹林以保护心脏，则应避免继续使用布洛芬 因为阿司匹林与布洛芬的潜在相互作用会降低其心脏保护作用 可能对其他非选择性NSAIDs也是如此，但缺乏足够的数据来评估相互作用,建议对胃肠道进行保护,如果患者有胃肠道出血的风险，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂治疗
15、,建议对肾功能不全者的建议,如果患者有肾功能不全，则应避免使用 任何选择性和非选择性NSAIDs,建议保护肝脏,如果患者肝功能受损，则应仔细考虑使用选择性和非选择性NSAID的风险 尽管NSAIDs导致的严重肝毒性罕见，但NSAIDs与肝功能异常有关 有肝脏疾病的患者应避免使用双氯芬酸,建议避免联合抗凝,如果患者使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，或患有血小板减少症，由于非选择性NSAIDs会增加出血的风险，因此应避免使用。,商 品 名 乐 松 (LOXONIN) 通 用 名 洛索洛芬钠 类 别 NSAIDs 淡粉红色片剂，药片的一侧刻有分隔线 识别编码：SANKYO 157,乐松（洛索洛芬钠）,洛索洛芬（Loxoprofen),1976年日本三共合成 ns-NSAID 前体药 强PG 抑制剂 半衰期短 作用迅速 GI反应少,乐松产品特性,4S + 2B,COX1，COX2平衡抑制剂 Balance 镇痛抗炎解热，作用均衡 Balance,乐松的作用机理,病 因,洛索洛芬 前体药物,trans -OH体(SRS配位) (洛索洛芬活性代謝物),细胞膜磷脂质,花生四烯酸,前列腺素,磷脂酶A2,疼痛 炎症 发热,环氧化酶,肝,作用于环氧化酶，抑
