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1、西乐葆 挑战传统NSAIDs百年难题,百年传统NSAIDs发展史,第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年 （1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可避免的带来胃肠损伤的副作用）,1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素 1965年，吲哚美辛上市,60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题。,胃肠道不耐受: 发生率高达501 镜下溃疡: 发生率15-25%2 健康人服用两周，6875小肠炎症 小肠狭窄和梗阻约2 服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占
2、:,1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9,传统NSAIDs导致胃肠道损伤,0.2%6,4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45 6. The Journal of Rheumatology, V0lume 26,
3、Supplement 56,传统NSAIDs的胃肠损伤严重,一早更早期发生： 服用萘普生仅1周，即有19的患者出镜下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68-75%的健康人小肠损伤,二高发生率高 胃肠道不耐受: 发生率高达50 镜下溃疡: 发生率15-25%,三危害不了解、症状隐匿、后果严重,危害一：约75的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症,Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24,危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重,81传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡,Singh G,
4、 et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24,危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数HIV死亡人数,Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24,传统NSAIDs治疗的经济影响,1. Smalley, et al. Am J Epidemiol. 1995;141:539545. 2. Kendall, et al. Practical Gastroenterol. 1993;17:1329. 3. Smalley, et al. J Gen Intern Med. 1996;11:461469
5、.,1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用,每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃病治疗和预防上1，2 另一项统计表明，在65岁的人群中，每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有$50亿3,为什么传统NSAID会引起严重的消化道损伤？ 选择性COX-2抑制剂有什么改进？,作用机制,Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(Suppl 49):7.,花生四烯酸,COX-1 (基础酶),COX-2 (诱导酶),胃肠道 肾脏 血小板,炎症部位 巨噬细胞 滑液纤维细胞,X,
6、COX-2抑制剂,(),传统NSAIDs,前列腺素,前列腺素,Seager 323: 12369.,NSAID相关的溃疡发病机理,进攻因子,胃酸 +胃蛋白酶,幽门螺旋 杆菌,保护因子,前列腺素,粘膜血液供给,表面上皮细胞,粘膜层,COX-1 (基础性),COX-2 (诱导性),NSAIDs 双氯芬酸,Seager 323: 12369.,NSAID相关的溃疡发病机理,保护因子,前列腺素,粘膜血液供给,表面上皮细胞,粘膜层,COX-1 (基础性),COX-2 (诱导性),NSAIDs 双氯芬酸,胃酸 +胃蛋白酶,幽门螺旋杆菌,进攻因子,COX-1,COX-2,活性部位,NSAID,花生四烯酸,“
7、侧袋”,NSAID,活性部位,花生四烯酸,Arg 120,Arg 120,传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨基酸结合，阻止前列腺素的合成,Kurumbail er al, 1996,塞来昔布选择性抑制COX-2: 1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合 2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中的513位精氨酸结合,COX-1,活性部位,塞来昔布,花生四烯酸,COX-2,活性部位,西乐葆,“侧袋”,花生四烯酸,N,N,Arg 120,Arg 120,Kurumbail er al, 1996,A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系统评价 A2级：单个的随机、对照
8、试验，纳入病例数恰当 B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价 C级：开放性临床试验 D级：专家意见和文献综述,*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（ May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）,循证医学证据 指导临床实践,西乐葆治疗中重度关节炎的首选 主要研究,MOORE 研究,来自权威杂志 Arthritis Research & Therapy 的报道,西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析,1,Com
9、pany Logo,Andrew Moore 牛津大学疼痛研究中心主要成员，从事30余年医学研究工作，包括临床研究、系统评价和药效经济学研究等,牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究， 已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者 都是该组织的主要成员,Henry McQuay 牛津大学Nuffield中心教授，国际疼痛研究理事会（IASP）理事。主要研究方向为镇痛药疗效及安全性系统回顾,主 要 作 者 介 绍,Bandolier 研究中心,9,http:/www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/aboutus.html,Company Logo,循证
10、医学1a级证据,收集患者39,605例1,荟萃分析了2003年10月以前，全部 31项关于西乐葆治疗关节炎的随机、 双盲、对照研究1,MOORE 研究 设计,2,1,Moore RA, Derry S, Makinson GT, et al. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analvsis of information from company clinic
11、al trial reports. Arthritis Research & Therapy Vol 7 No 3 http:/ Logo,31项关节炎随机对照试验的荟萃分析,31项随机试验(N=39,605; OA, n=25,903; RA, n=3232) 77%受试者治疗时间12 周(范围： 2-52周) 方法： 中止用药 任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件 总体消化道耐受性 个体的消化道不良时间,Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.,Company Logo,西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切,西乐
12、葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1,西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生,西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬, P 0.05, P 0.05,1,Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.,Company Logo,西乐葆治疗关节炎消化道安全性高,西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统NSAIDs1, P 0.05,注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛,1,Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R644-R655.,Company Logo,相对
13、风险 (95%CI),塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs 31项关节炎随机对照试验的荟萃分析,0.35 (0.22, 0.56),血红蛋白减少 2g/dL,症状性溃疡 / 胃肠道出血,因胃肠道不耐受而停药,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs,塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs,0.61 (0.46, 0.81),0.71 (0.55, 0.91),0.72 (0.56, 0.92),0.70 (0.60, 0.80),0.75 (0.70, 0.80),0.50,0.25,1.0,0.75,1.25,塞来昔布比传统NSAIDS风险低,0.0,Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb),39,605 OA/RA 患者; 平均使用 约7个月,塞来昔布比传统NSAID
