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1、ANCA相关小血管炎的诊治策略和研究进展,解放军昆明总医院肾脏风湿病内科,云南省血液净化中心,余月明,在临床上，几乎没有什么疾病比系统性血管炎的诊断和治疗更具有挑战性。,Kelleys textbook of rheumatology,内容,血管炎概念和历史背景 血管炎流行病学 血管炎发病机制 ANCA相关性血管炎（AAV）,AAV的共同特征 ANCA的致病机制 ANCA的临床意义 AAV的诊断 AAV的治疗,概 念,系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组原发于血管壁的免疫炎症和坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其
2、常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。 本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,历史背景,1866年，Kssmaul和Maier描述了一例 具有发热、厌食、感觉异常、肌无力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理显示为全身中到小动脉的结节性炎性损害，命名为结节性动脉周围炎 (periarteritis nodosa)。 1903年，Ferrari在报道类似病例时称之为结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)，后来被称为“经典的结节性多动脉炎”。,历史背景,1936年，德国病理学家Wegener系统描述了Wegeners granul
3、omatosis, WG 1948年，Davson提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa) 1951年, Churg和Strauss描述了伴有嗜酸性粒细胞增多的变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。,历史背景,1952年, Zeek在综述结节性动脉周围炎后首次对5种血管炎进行了分类，即超敏性血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、风湿性动脉炎、结节性动脉周围炎和颞动脉炎，此分类中未包括韦格纳肉芽肿以及大动脉炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Alarcn-Segovia分类标
4、准 1975年de shazo分类标准 1978年Fauci分类 1988年Scott分类标准。,历史背景,1990年， 美国风湿病学会 (ACR) 发表的7中血管炎的分类标准：结节性多动脉炎、Churg-Strauss 综合征、韦格纳肉芽肿、超敏性血管炎、过敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、颞动脉炎以及大动脉炎。 1948年就被提及的“显微镜下的动脉周围炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在ACR的分类中。,历史背景,1994年
5、Chapel Hill会议 （Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根据受累血管的大小对系统性血管炎进行了命名和定义。此次会议首次提及并建议使用显微镜下多血管炎(microscopic polyangitis)这一命名，而非显微镜下多动脉炎 (microscopic polyarteritis)，因为显微镜下多血管炎主要累及微动脉、静脉和毛细血管，可无动脉受累。根据Chapel Hill会议的定义，显微镜下多血管炎的发病远多于结节性多动脉炎的发病。确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准 。,系统性血管炎的分类和定义（Chapel Hill, 1994
6、）,疾病分布,流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲， 各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 。,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4% 结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8% 过敏性紫癜占9.3 韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5 多发性大动脉炎占6.3 川崎病占5.2 变应性肉芽肿性血管炎占2.0 其他（其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者
7、的5倍。,年龄、性别分布,川崎病则均发生于儿童期； 过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少； 多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病； 结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁； 巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是在基因易感性基础上，感染、药物、环境等因素对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应。,临床表现,一般症状：发热、体重下降、
8、乏力、疲倦、厌食。 肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、肢体的间歇性跛行。 皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。 神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。 呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。 肾脏：肾性高血压、蛋白尿、坏死性肾小球肾炎 消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高-球蛋白、血沉增快、CRP增高。 ANCA阳性，抗内皮细胞抗体阳性。,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现 上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性
9、期炎症反映的指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。,抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎 (ANCA-associated vasculitis, AAV),Wegeners granulomatosis，WG Microscopic polyantritis，MPA Churg-Strauss syndrome，CSS Renal limited vasculitis，RLV（特发性坏死性新月体肾小球肾炎）,于2000年由Watts首次命名,ANCA相关血管炎共性,这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累； 均合并的肺组织和肾小
10、球损伤（如纤维素样坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白）； 有相似的临床表现，如肺肾综合征。 最重要的是，它们都是ANCA阳性。,AAV临床特征,全身症状：发热、乏力、肌痛或关节痛、体重下降。 肾脏损害：明显血尿、蛋白尿伴进行性肾功能损害。 肺及呼吸系统损害：肺出血、肺间质纤维化、肉芽肿、哮喘、慢性鼻窦炎。 多种类型皮疹：紫癜、红斑、溃疡、结节、网状青斑。,ANCA在AAV的作用,AAV中阳性率明显升高 抗-MPO和抗-PR3复制小血管炎动物模型 ANCA阳性患者复发率较高,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO
11、） 弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 组织蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇酶（-enolase） -葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) 杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI） 人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2） 防御素（Defensin） 天青杀素（Azurocidin） 过氧化氢酶（catalase),ANCA的致病机制,ANCA靶抗原
12、诱导抗体产生，参与组织损伤：MPO-ANCA活化MPO产生次氯酸导致血管内皮溶解。 ANCA激活中性粒细胞和单核细胞：诱导炎性细胞局部浸润，释放细胞因子、氧化酶、弹性蛋白酶，引起血管炎症和组织损伤。 ANCA激活内皮细胞：内皮细胞具备细胞趋化作用。,ANCA分型,荧光检测分型： 细胞浆型 (c-ANCA) 细胞核周型 (p-ANCA) 不典型（a-ANCA）,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G
13、（Cathepsin G） 天青杀素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶体（ Lysozyme） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 天青杀素（Azurocidin）,a-ANCA靶抗原,乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 组织蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶体（ Lysozyme） 杀菌/渗透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）,ANCA临床应用,ANCA的检测的方法 ANCA在临床中的意义,ANCA的检测的方法,间接免疫荧光法
14、ELISA检测法,ANCA的检测的方法,方法：将正常人白细胞乙醇固定与载玻片与待测血清 和荧光标记的抗人IgG反应。 分型： 胞质型（C-ANCA）：荧光在胞质内呈颗粒状均匀分布。 核周型（p-ANCA）：荧光沿核周呈“花瓣样”分布。 不典型（a-ANCA）：荧光分布无明确规律。,间接免疫荧光法,ANCA的检测的方法,方法：将纯化的ANCA抗原包被于酶标板，采 用ELISA测定特异的ANVA类型。 分型： MPO-ANVA：Myeloperoxidasep-ANCA 。 PR3-ANCA：Proteinase-3c-ANCA。,ELISA检测,ANCA的临床判读,间接免疫荧光法特异性较低，可见
15、于其他结缔组织疾病。 单纯p-ANCA易见于SLE和溃疡性结肠炎。 ANCA阴性不能排除血管炎，尤其轻型和单纯下呼吸道肉芽肿病人、RLV，组织病检有利于确诊。 间接免疫荧光法结合ELISA检测法的标准方法： C-ANCA与PR3阳性、p-ANCA与MPO阳性诊断AAV的特异性99%。,Hagen EC, Daha M, Hermans J. Kidney Int, 1998;53:74353.,ANCA类型与疾病关系,ANCA检测的临床判读,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能WG、MPA、CSS和RLV检出。 一项大型多中心合作的欧洲实验结果：强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性。 R
16、A、SLE 、CTD、肌炎和感染，可出现酷似血管炎的症状，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。 炎症性肠病（IBD)可出现 ANCA阳性，溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点可能是组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。 其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）。 药物可导致ANCA假阳性，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。,ANCA只在临床综合分析的前提下有价值,抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA),抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于WG、MPA、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎. AECA的检出率约在59% 87%之间，其中
