aecopd抗菌治疗的新进展

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1、AECOPD抗菌治疗的新进展,冯玉麟 四川大学华西医院,主要内容,COPD的流行病学 COPD的病理生理 AECOPD频繁发作的危害 AECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用 国际及国内指南对AECOPD的治疗要求,COPD的流行病学,美国死亡率年龄调整的百分比变化 1965-1998年,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,1965年相对比例,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,1965 - 1998,59%,64%,35%,+163%,7%,冠心病,中风,其他脑血 管病,COPD,所有其 他死因,Leading

2、 Causes of Deaths China (Cities), 2001,患者对缓慢进展的疾病不容易感知,对此我们能作些什么？,我们只能看见冰山的顶部,近期发现 已做出COPD诊断的要比实际的少 对疾病认知不足 肺功能检查不足,修订后的COPD定义,COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，以不完全可逆的气流受限为特点 由于有害颗粒或气体（主要是吸烟）的影响，肺部产生异常的炎症反应，从而产生气流受限，常呈进行性加重 COPD不仅影响肺，也可以引起显著的全身反应 - ATS ERS，2004年,COPD的病理生理, GSK 2002,COPD的多种病理生理学变化, GSK 2002, GSK

3、2002, GSK 2002, GSK 2002, GSK 2002,驱动压,阻力,气流 =,驱动压,阻力,气流 =,气流受限,=,驱动压 (肺实质),阻力 (小气道), GSK 2002,AECOPD频繁发作的危害,AECOPD-不同的定义,指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或（和）喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现 中华结核和呼吸杂志，2002，25：453-60 AECOPD常用的可操作定义（欧美共识会议） 与稳定期相比，病人情况持续恶化，超过日间正常的变化，即有COPD基础的病人急性起病，并需要对常规用药加以调整 Rodriguez-Roisin

4、, R. Chest, 2000, 117:398S-401S,当COPD患者出现下述任意情况： 咳嗽、痰量增加 黄色或黄绿色脓性痰 呼吸困难 Anthonisen等 在疾病日常进程中，呼吸困难、咳嗽和/或咳痰的加重超出日常变化的基线，足以使患者寻求更多的医疗帮助 -ATS, ERS，2004年,AECOPD-不同的定义,COPD急性发作2次/年的危险因素,年龄增大 肺功能受损程度加重 慢支粘液分泌过多 既往发作频繁 每日均发作咳嗽和喘鸣 支气管炎症状,Miravitlles M. Eur Respir J. 2002,20:9s,Donaldson et al. Thorax 2002; 5

5、7:847-52,FEV1 (L),0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,0,1,2,3,4,年,109例COPD患者为期4年研究，急性发作对肺功能的影响平均 FEV1 = 1.00 L 频发加重，每年下降 4.22% 非频发加重，每年下降3.59%,AECOPD对肺功能的影响,AECOPD的肺功能恢复时间,Seemungal et al. AJRCCM 2000;161:1608-1613,每日平均呼气峰流速(PEFR)，以基线%表示,95,96,97,98,99,100,101,-14,-9,-4,1,6,11,16,21,26,31,平均恢复时间： PEFR 6 天 症状 7

6、天,75%在35天 PEFR恢复，7%在91天仍未恢复,天,急性发作次数和治疗失败的关系,Dewan NA, et al. Chest. 2000;117:662-671,n = 107,至少有一次治疗失败的病例数 (%),6,24,44,38,100,100,100,100,0,20,40,60,80,100,AECOPD对COPD进展的影响,AECOPD导致肺功能损失，在COPD的进展中起到重要的作用 发作次数高的患者的肺功能损失显著高于发作频率少的患者 抗菌治疗失败导致患者发作次数显著增加,COPD急性加重,Q. A.5 (c); Basis: n = 1.100 (D: n=200;

7、F: n=200; I: n=200; E: n=200; UK: n =100; US: n=200),急性加重对健康的影响,8-10 (= 显著影响),评分1 - 10: 影响程度,目前治疗方案,患者对抗生素治疗的期望,AECOPD病原学及“细菌负荷”在发病中的作用,COPD中的细菌感染,菌株特异性免疫反应 +/- 抗生素,感染菌株被清除,持续感染,获得新的 NTHI 菌株,临床症状水平,组织侵入 抗原性改变,急性发作,定植,慢性细菌定植,慢性炎症 (细菌 + 宿主- 介导的免疫因子),呼吸道上皮受损,宿主防御机制受损: 呼吸道病毒 新的细菌菌株 环境刺激,急性或慢性炎症 (细菌 + 宿主

8、- 介导的免疫因子),肺功能进行性下降，以及生活质量进行性恶化,吸烟/刺激物,发病机制,重要的CAP致病细菌,引起CAP的“三姊妹”,重要的CAP非典型致病原,Legionella pnueumophila,Mycopalsma pnueumonia,Chlamydia pnueumonia,引起CAP的“三兄弟”,Legionella pnueumophila,AECOPD常见致病菌,尼古丁刺激流感嗜血杆菌生长,J Clin Pathol 1979; 32: 728-731,AECOPD的细菌学,I期,FEV1 预期的50 % 35% - 50% 35%,II期,III期,Eller J e

9、t al. Chest 1998;113:1542-1548,肺炎链球菌和革兰阳性球菌,流感嗜血杆菌/卡他莫拉菌,肠杆菌/铜绿假单胞菌,住院病人,AECOPD（AECB）主要病原体,AECOPD的主要病原菌,Obaji 18:1-11,9614 687 1402180 14 项研究,48.6 53.7 28.188.6 痰标本,总数 均值 范围 注释,病例数,培养阳性,31.2 1350 未定型的,流感嗜血杆菌,14 421,卡它莫拉菌,14.2 726,肺炎链球菌,占总分离株数的百分比,AECOPD病原学,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,80% 感

10、染,20% 非感染,细菌病原体 40 - 50% 病毒感染 30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10%,环境因素 服药的依从性差,COPD急性发作的临床和细菌学特点,脓性 粘液性 （可能细菌） （可能非细菌） FEV1 55.922 66.823 痰颜色 黄/绿 白色 痰培养阳性（) 90 33 痰细菌107（) 83 17 未用抗生素是否恢复 不确定 是,Miravitlles M. Eur Respir J. 2002,20:9s,AECOPD中细菌负荷的“阈值理论”,Miravitlles. Eur Respir J 2002;20 (Suppl 36):9-19,复发时间,修正因子

11、,细菌负荷量 (CFU/ml),时间(天),临床阈值,AB1,AB2,AB3,AE,AB,治愈,治愈,治愈,Stop AB,AECOPD患者病原菌的数量明显增加（PSB证实） 细菌定植伴随有炎症标志物的浓度增加（痰、BAL) 支气管炎症反应和气道中细菌负荷量增加直接相关（CB与支扩） 所以推测：出现急性加重症状必然在气道内有最低的细菌负荷 由此也对临床治疗提出更高的要求，即不仅要有效治疗急性发作，同时也要有效降低细菌负荷，减少急性发作。,阈值假说,AECOPD必须是气道内存在最低的细菌负荷，其炎症反应的阈值足以引起急性加重的症状；此阈值测定困难，因为不同修正因素的作用，不同病人的阈值可以各异；

12、调节阈值的因素包括内源性和外源性两类,Miravitlles M. ERJ ;20(s):9-19,影响临床“阈值”水平的因素,内在因素 肺功能水平 吸烟数量 防御机制受损 合并疾病 气道高反应性 年龄,外在因素 细菌种类 寒冷 空气质量 稳定和发作期治疗,阈值假说的临床意义（1）,AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程；个或多个修正因素将使不同病人启动急性加重所需要的细菌浓度不同；当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌是很低甚至为（粘液性或非感性急性加重）；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷,阈值假说的临床意义（2）,就气道炎症而言糖皮质激素对AECOPD可能是有意义的；对低

13、阈值（低细菌负荷）而由于多种修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗很少有作用，而对于高阈值、少修正因素的AECOPD抗菌治疗则是有益的 阈值假说可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，也有助于澄清有关抗菌治疗价值的争议,阈值假说的临床意义（3）,AECOPD采用抗生素和激素联合治疗可能是有意义的；而积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除症状，而且也可以预防下一次发作,国际及国内指南对AECOPD 的治疗要求,COPD防治四个方面 （全球COPD防治创议，GOLD）,一、评价及监测疾病 明确诊断 判断严重度（肺功能症状） 二、减少危险因素 戒烟 避免职业暴露 减少室内（外）空气污染 三、稳定期治疗（另表

14、） 四、发作期治疗 氧疗、糖皮质激素、抗生素、通气等,COPD急性症状加重的常见诱因,呼吸系统感染 气道痉挛（空气污染，气候改变等导致） 排痰障碍 合并心功能不全、气胸、返流误吸 其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病,AECOPD不是CAP,CAP,发病前是健康人 全是感染 可完全康复 有诊断试验 无合并用药 无复发,AECOPD,发病前是病人 不全是感染 有后遗症 无诊断试验 合并用药 复发,考虑,基线特征 感染标准 痊愈标准 诊断标准 药物控制 复发时间,AECOPD不是CAP,AECOPD是COPD患者在疾病进程中的一个常见的导致COPD病情加重的重要危险因素 AECOPD是

15、主要表现为与稳定期不同的症状变化 目前AECOPD的治疗比较混乱 缺乏明确的治疗标准（采用与CAP相同的标准） COPD患者的诊断率低 AECOPD治疗失败导致复发，并进一步导致COPD恶化，导致肺功能损失，及早诊断和适当的干预是阻止疾病进展的关键环节,GOLD COPD治疗的目标,阻止疾病的进展 缓解症状 改善运动的耐受性 改善健康状况 防止并治疗并发症 阻止并治疗急性加重 降低死亡率,GOLD, 2001,AECOPD是否使用抗菌药物？,仍然有争论 区分细菌感染和非细菌感染有困难 大约半数急性加重的原因与细菌无关 可以减少复发率 延长两次加重之间的时间 缩短症状的时间 减少住院的需要,Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002 Fournier M, Pres Med, 2001,AECOPD抗菌治疗的必要性,抗生素可能有益 减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎 预防病毒感染继发细菌性感染 打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤 支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流感嗜血杆菌存在 细菌定植期炎症可以放