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1、1,ANCA相关小血管炎治疗进展：循证证据,北京大学第一医院肾内科 陈旻,2,Classification of systemic vasculitis (Chapel Hill, 1994),Large vessel vasculitis Giant cell (temporal) arteritis Takayasus arteritis Medium-sized vessel vasculitis Polyarteritis nodosa Kawasaki disease Small vessel vasculitis Wegeners granulomatosis (WG) Churg
2、-Strauss syndrome (CSS) Microscopic polyangiitis (MPA) Henoch-Schnlein Purpura Essential cryoglobulinaemic vasculitis Cutaneous leucocytoclastic angiitis,Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192,ANCA-assiciated vasculitis,Pauci-immune,Immune-complex,血管炎：以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病,3,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病谱的构成：MPA
3、占主导 MPA: 337/426 （79.1%） 老年患者中， MPA比例更高 ANCA的靶抗原：MPO占主导 MPO: PR3=213:32（6.7:1） 老年患者中，抗MPO阳性者比例更高 老年人：年轻人=94.9% vs. 80.0% 韦格纳肉芽肿病（WG） 白种人抗PR3抗体占绝对主导 国人抗MPO抗体阳性者不少见（about 60%）,Chen M, et al. Postgrad Med J 2005; 81: 723-7 Chen M, et al. Kidney Int 2005; 68: 2225-9 Chen M, et al. Nephrol Dial Transplan
4、t 2007; 22: 139-45 Chen M, et al. Medicine 2008; 87: 203-9 Chen M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2062-5,4,AAV的治疗进展,诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗,5,AAV的治疗进展,诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗,6,糖皮质激素和CTX,一线的经典治疗方案 糖皮质激素 强的松1mg/kgd 重症患者需要MP冲击治疗 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m2/mon,7,血浆置换的适应症,合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析,8,
5、European Vasculitis Study Group (EUVAS) MEPEX研究,对比血浆置换 vs. MP冲击对于重症ARF（起病时需要透析）的疗效 137名AAV-ARF (Scr500mol/L)患者， 7次血浆置换 (n = 70) MP冲击 1g 3 (n=67). 两组均接受标准的pred+CTX治疗.,Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-8,9,治疗3个月时，MP冲击组33 人(49%) 、血浆置换组48人(69%) 摆脱透析生存 (95% CI 18-35%; P=0.02). 随访1年时，MP冲击组和
6、血浆置换组43%和19%的患者进入ESRD (95% CI 6.1-41%). 病人生存和严重不良事件在两组相仿 结论：对于重症ARF者，血浆置换较MP冲击更有利于患者肾功能的恢复,Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-8,10,激素联合口服CTX,经典的一线诱导缓解治疗方案 缓解率8590%，完全缓解：75% Ann Intern Med. 1992; 116, 488-498 口服CTX毒副作用促使了其他治疗方案的研究 methotrexate (MTX) intravenous CTX Rituximab (美罗华),11,MT
7、X,EUVAS-NORAM study 激素联合MTX可以用于轻症AAV 无严重内脏受累 肾功能大致正常（Scr177umol/L, MTX蓄积) 对于轻症AAV，激素+MTX诱导缓解率与激素+CTX相仿，但复发率高 对于肾科医生应用机会不多,Arthritis Rheum 2005, 52: 2461-9,12,CTX: iv. vs. oral,最早由法国学者Guillevin提出 早年间的RCT研究认为iv.CTX与口服CTX诱导缓解的疗效相似，但iv.CTX副作用较小,QJM, 1997; 90, 401-9 Arthritis Rheum, 1997; 40: 2187-98,13,
8、EUVAS CYCLOPS研究,149名AAV患者 iv CTX (15 mg/kg every 2 to 3 weeks, n=76) 每日口服 CTX (2 mg/kg per day, n=73) 两组均接受激素治疗 9个月时的诱导缓解率相似 从治疗到缓解的时间没有显著性差别 IV组CTX累积量小，WBC减少的发生率低 IV组复发率高，但差异没有达到统计学差异,Ann Intern Med. 2009; 150, 670-80,Oral CTX may still be considered in patients with frequent relapses,14,CTX根据年龄和肾功
9、能减量,Ann Rheum Dis. 2009; 68: 310-7.,15,Rituximab,针对CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体,RAVE study,AAV诱导缓解期对比rituximab 和口服CTX （N=197)，两组均接受激素治疗 rituximab: 375 mg/m2 i.v. once weekly for 4 weeks (n=99) CTX: 2 mg/kg/d (n=98) 缓解率: 63/99 vs. 52/98 rituximab 治疗复发较CTX有效,Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363:221-32.,16,AAV的治
10、疗进展,诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗,17,EUVAS CYCAZAREM研究,入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者 Azathioprine (2mg/kg/day) CTX (1.5 mg/kg/day). 随访18个月， 复发：15.5% vs. 13.7%, P=0.65. 不良事件相仿 结论：在维持缓解阶段，可以应用AZA代替CTX,Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44,AZA,18,WEGENT研究,对比MTX和AZA维持缓解的作用 126 名诱导缓解的AAV患者 azathioprine (2mg
11、/kg/day, n=63) methotrexate (0.3 mg/kg/wk, 逐渐增加至25 mg/wk, n=63) for 12 months 复发率和不良事件没有显著性差异,N Engl J Med 2008; 359, 2790-803,MTX,19,莱氟米特,来自德国的RCT研究 54 名诱导缓解的WG patients 莱氟米特组 (30 mg/day) 口服氨甲喋呤组 (起始7.5 mg/week，逐渐加量至20 mg/week after 8 weeks) 治疗2年 莱氟米特组复发率低 (P=0.037); 但不良事件发生率高,Rheumatology, 2007; 4
12、6, 1087-91,20,早期非对照的研究显示其安全有效 EUVAS- IMPROVE 研究，MMF vs. AZA 初步结果显示MMF疗效不及AZA,MMF,21,终末期肾衰竭患者的治疗,透析 没有肾外活动病变，则不需要积极免疫抑制治疗，否则增加感染风险 Lionaki S, et al. Kidney Int 2009; 76: 644-651,22,AAV的治疗进展,诱导缓解治疗 维持缓解治疗 复发的治疗,23,Relapse,Relapses happens despite long-term immunosuppressive therapy Even after patients
13、 progress to ESRD, life-threatening relapses, though not common, still occur. Recently, we reported 5 patients with ESRD who suffered from relapses of AAV, manifested as severe pulmonary hemorrhage.,Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; 337: 411-4,Importance of long-term monitoring of relapse and diseas
14、e activity,24,We found that 70% of the relapses begin from the same organ as initial onset. It facilitates early recognition of relapse, both for physicians and patients.,Chen M, et al. J Rheumatol 2008, 35: 448-50,Relapses are sometimes difficult to be differentiated from secondary infections Reins
15、titution of immunosuppressant would be a disaster for those infected.,25,缺乏循证医学证据。建议： minor relapse: 可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 major relapse: 重新开始诱导缓解治疗。,复发的治疗,26,Independent predictors of death,Chen M, et al. Medicine (Baltimore) 2009; 87: 203-9,solid line: with pulmonary infection, dashed line: without pul
16、monary infection,41/99 deaths occurred in older cohort,Independent predictors of pulmonary infection,Special attention should be paid to: Older patients Patients with underlying pulmonary lesions Pulmonary infections,27,Take-home message,诱导缓解 激素联合CTX仍然是最有效治疗方案 每月静点CTX逐渐取代每日口服CTX 血浆置换有利于重症ARF者摆脱透析 Rituximab是继CTX之后最有希望的药物 维持缓解 可供选择的免疫抑制剂种类较多，但AZA是证据最充分者 MTX与AZA并称瑜亮,28,
