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1、肝功能衰竭的治疗 -难点与策略,上海交通大学医学院附属瑞金医院 感染科 王晖,肝功能衰竭,肝功能衰竭,肝细胞大量坏死,一组临床综合征,黄疸,凝血障碍,腹水,肝性脑病,其他并发症,有效肝细胞数量减少,肝功能衰竭的现代处理,二种情况: 既往无肝病病史，由于肝细胞大量 坏死最终导致肝功能衰竭（ALF， SALF） 慢性肝病基础上受到各种诱因导致 肝功能衰竭，最终引发多器官衰竭,关键,肝衰竭的早期诊治,预防、识别和早处理并发症,避免多器官衰竭,提高生存率,肝功能衰竭,肝硬化基础上肝衰竭（CLF）,慢性肝病基础上肝衰竭（AOCLF),肝衰竭处理面临的现状,诊断标准与国际上有差距 诊断缺乏统一标准 国内大
2、多单位诊断命名仍以“重型肝炎”为主 引起肝衰竭的病因、疾病分型各国不一 有些治疗措施缺乏足够的循证医学证据 除了凝血酶原时间(活动度)缺乏特异的重症化预警指标 难以把握肝移植的时机,我国肝功能衰竭病因学特点,乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、减肥药、抗风湿药等） 感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症 肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活 随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高 年轻人：肝豆状核变性等
3、代谢性疾病 各种手术后并发症,淋巴瘤接受化疗尤其是美罗华,胆道感染,腹腔感染!,病情加重！,任何引起肝功能异常的因素都可 成为肝衰竭的病因！,2006-2008年瑞金医院收治的252例肝功能衰竭患者分析,乙肝病毒（包括重叠感染）是肝功能衰竭的主要病因（88.9%）,33%,年龄分布,平均46岁,86%,药物引起的肝衰竭不应忽视！,86%,慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义,APASL首次公布ACLF的共识和建议 定义： 先前有或未被诊断出的慢性肝病 急性肝损伤表现为黄疸、凝血异常（INR1.5） 4周内并发腹水和/或肝性脑病 临床上，HBV导致的ACLF多见 CHB的急性加重 HBeAg+：40
4、-50%，免疫清除期 HBeAg-：15-30%，再激活期 部分患者伴随HBeAg血清转换,导致慢性乙肝慢加急性肝衰竭的因素,病毒因素 基因型B和C 前C区和核心启动子突变 宿主因素 ALT升高 男性 急性消化道出血,感染 重叠急性甲肝、急性戊肝 全身感染 外来因素 酒精性肝病 使用激素或激素撤退 细胞毒性治疗（利妥昔明） 肝毒性药物 中草药,引起药物性肝损伤的可疑药物分类 （n=135例，RUCAM6分）,慢性乙肝慢加急性肝衰竭的各种临床结局,慢性乙肝,免疫介导的 炎症反应,慢加急性肝衰竭 （ACLF）,循环失调,脑水肿,肾衰竭,死亡,肝移植,存活,核苷类抗病毒治疗,存活,?,诱导因素,宿主
5、因素,病毒因素,感染,外来因素,肝衰竭的处理,引起肝衰竭的病因多种，一旦发生，后续反应众多，互为因 果，形成恶性循坏，尤其出现并发症者救治难度高，因此， 对肝衰竭的治疗应强调阵地前移，预防肝衰竭的发生以及并 发症的发生。 由于肝衰竭是一组临床综合征，应强调综合治疗为基础的多 元化处理。,肝衰竭治疗,在肝功能衰竭处理中需要注意的若干问题,药物性肝衰竭 来势非常凶猛，可以在短时间内发生暴发性肝衰竭，出现肝性脑病、肝肾综合征等并发症。 即使做肝移植,预后也不非常乐观,往往伴有肾衰竭 有无特效解毒药？N-乙酰半胱氨酸（NAC,阿斯欣泰） NAC:国外作为一线治疗推荐 血液净化治疗是否有效？ 哪些病人可
6、考虑激素治疗？何时用？,一、有关病因治疗的问题,2011年AASLD急性肝衰竭指南,尽管过去进行了数十年的研究，除了NAC外，还没有发现哪一种单独疗法能够改善所有ALF患者的预后。 NAC治疗对乙酰氨基酚(APAP)引起的肝衰竭有效并安全，建议疑似或可能是对APAP过量的每个ALF患者都应该给予NAC治疗。 NAC治疗非APAP引起的ALF能改善预后。 NAC可提高药物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和级）患者的自然生存率。 NAC对药物性肝损伤引起的急性肝衰竭有益。（级） 确诊或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考虑应用青霉素G和NAC 。（级）,乙肝病毒相关的肝衰竭,特殊人群、受人关注、热点
7、和难点问题 抗病毒治疗仍存在不同观点甚至争论： 抗病毒治疗是否能提高其生存率？ 即使病毒检测不出，但仍死于各种并发症 急性/亚急性肝衰竭的治疗数据非常有限 现有资料大多涉及慢乙肝后肝硬化失代偿/慢加急性肝衰竭 对这一人群抗病毒治疗的管理大多套用“慢乙肝”,治疗人群,治疗时机,治疗方案,治疗疗程,？,治疗人群,治疗时机,治疗方案,治疗疗程,应在常规综合治疗的基础上尽早使用抗病毒治疗，如病情发展迅速或继续加重，应及时行人工肝治疗，仍不能控制，应及时作肝移植。 指征：检出病毒，立即治疗； 药物：核苷（酸）类，有效安全； 目标：挽救治疗，防止恶化； 疗程：长期治疗，甚至终生； 策略：强效、联合，预防耐
8、药； 结局：减少移植，延长生命；,HBV相关肝衰竭抗病毒治疗的共识和原则,HBV相关肝衰竭治疗适应征的病毒载量要求,中国指南：HBeAg（+）： HBV DNA105拷贝/ml HBeAg（-）： HBV DNA104拷贝/ml 中国肝衰竭治疗指南：HBV DNA（+） Keefe：HBV DNA可测出（300拷贝/ml） AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+） EASL指南2009：代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化伴可测DNA 注意：目前国内检测HBV DNA多采用PCR方法，最低检测限度是 1000cps/ml, 部分病人HBV DNA水平比较低，尤其是E 抗原阴性的患者有时PCR HBV
9、 DNA（-），应采用更敏感方法。 只要检测出病毒就应尽早采取抗病毒治疗,关于急性/亚急性HBV肝衰竭的抗病毒治疗,对于此类病人是否需要抗病毒治疗存在不同意见。有人认为此类病人存在对HBV免疫亢进，可自然清除病毒，加用抗病毒治疗并不增强疗效。但多数人认为HBV是发病的始动因素，过度免疫反应可引起强烈的免疫损伤。早期应用可抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善肝细胞凋亡和坏死。 抗病毒药物的选择:LAM, ETV，LDT, 疗程:直至HBsAg清除，行肝移植患者则不定,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology, 2007, 45(2
10、): 507-539.,早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显减少肝性脑病、肝移植及降低病死率,Tillmann等,其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。 临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选 择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！,早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显降低 病死率、延长生存期,其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。 临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选 择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！,乙型肝炎肝硬化失代偿患者抗病毒治疗长期疗效及 预后危险因素研究,国家科技
11、部“十一五”重大专项资助项目,研究设计及基线资料,抗病毒治疗能显著改善肝硬化失代偿患者的预后,抗病毒治疗能显著改善乙型肝炎肝硬化失代偿患者的预后。 口服拉米夫定抗病毒治疗的患者，在定期随访及时发现耐药加用阿德福韦酯进行挽救治疗，不影响其长期疗效。恩替卡韦抗病毒治疗耐药发生率低，对患者短期生存率的改善与拉米夫定无显著性差异，长期疗效优于拉米夫定治疗组。,早期抗病毒治疗(MELD18)患者生存率明显提高,对病情较重（MELD 评分18 分）、并发症较多患者，抗病毒治疗与空白对照组生存曲线无显著性差异。此研究结果提示对于MELD 评分18 分的患者，提高其生存率，临床关键任务是各种并发症的处理。在此
12、基础上继续抗病毒治疗，可改善患者的生活质量及长期生存率。,预后影响因素分析,CTP 评分、MELD 评分、肝肾综合征、自发性腹膜炎是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最严重的死亡危险因素，抗病毒治疗是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最主要的保护因素。患者的年龄、性别、ALT、AST、血小板计数、尿素氮、肌酐、AFP、e 抗原状态、HBV DNA 载量对乙型肝炎肝硬化失代偿患者死亡的影响并不显著。,CHB相关ACLF的预后预测因素,以下因素与不良结果相关： 先前存在的肝硬化 凝血酶原时间（PT）延长 胆红素水平升高 低白蛋白血症 低血小板计数 肝性脑病或腹水 ALT不是ACLF死亡的预测因素,W-K Seto e
13、t al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012) 662669,CHB相关ACLF的 各种预后预测模型,W-K Seto et al. J of Gastroenterology and Hepatology 27 (2012) 662669,CHB相关ACLF的治疗,抗生素治疗多重感染 肝性脑病的治疗 特利加压素和白蛋白治疗肝肾综合征 粒细胞集落刺激因子延长生存时间？ 生物人工肝支持系统 糖皮质激素 核苷类似物抗病毒治疗 肝移植,W-K Seto et al. Journal of Gastroenterology and
14、Hepatology 27 (2012) 662669,CHB相关ACLF的抗病毒治疗,APASL共识推荐： 因乙型肝炎导致ACLF的患者需要一开始就使用抗病毒治疗。,Sarin SK, et al. Hepatol Int. 2009;3(1):269-82,核苷（酸）类似物治疗CHB相关ACLF的疗效研究,W-K Seto et al. J Gastroenterol and Hepatol 27 (2012) 662669,拉米夫定治疗自发性慢乙肝急性加重,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,基线肝硬化
15、、胆红素水平、血小板计数和凝血酶原时间与进展为肝衰竭相关,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,拉米夫定治疗CHB慢加急的短期预后,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,治疗时间3个月,拉米夫定治疗CHB慢加急的长期预后,研究结论,该研究提示，由于肝衰竭的快速进展，与传统的支持治疗相比，拉米夫定治疗慢加急肝衰竭患者虽然没有显著提高短期生存率，但是生存患者获得长期获益，如HBV DNA水平显著降低、生化学指标以及凝血功能恢复正常。
16、,Tsubota A, et al. J.Gastroenterol. Hepatol. 2005; 20: 42632.,拉米夫定治疗CHB相关慢加急性肝衰竭预后的影响因素,研究方法：260例CHB相关的ACLF患者，分为LAM治疗组（n=130）和无抗病毒治疗对照组（n=130），观察治疗3个月的死亡率。 基线,Sun LJ, et al. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 58390,MELD评分与抗病毒治疗的疗效相关,MELD 评分在20-30分患者LAM抗病毒治疗死亡率显著低于对照组(50.7% vs 75.7%, p=0.002)，而MELD评分30分的患者两组死亡率无差异。,Sun LJ, et al. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 58390,根据MELD评分
