2011诺和龙-重塑早相

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1、重塑早相 优化控糖,-从早相的基础研究到诺和龙的临床应用,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之益,胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键因素,2型糖尿病的自然病程,胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展,DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988 Metabolism 39:1068-75, 1990,胰岛素介导下的葡萄糖摄取量,LEAN NGT,OB NGT,OB- DIAB Hi INS,OB- IGT,OB- DIAB Lo INS,血糖浓度 (mg/dl),胰岛素分泌 (U/ml),胰岛素

2、敏感性(mg/m2min),Lean NGT 正常健康人 OB NGT 肥胖健康人 OB-IGT 肥胖IGT人群 OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病患者合并高胰岛素血症 OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病患者合并低胰岛素血症,李光伟等。中华内分泌代谢杂志。2008；24（3）：256260.,中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为明显,与正常对照组相比的百分比,150-175,100,61,42,33,31,12,8,5,空腹血糖（mg/dL）,正常的胰岛素呈双时相分泌, 糖尿病学许曼音, 2004;64-65,血浆胰岛素（m U/L）,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分

3、泌相,第二时相：延迟分泌相,0.5-1.0分钟后出现 持续5-10分钟后下降 非生理，临床意义相当于早相,30分钟后出现 缓慢但持久的分泌峰 非生理，临床意义相当于晚相,T2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,小 结,胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素 中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重 分泌缺陷以早相分泌缺失为主,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之乐,早相缺失导致餐后血糖升高的机制,Cherrington AD. AD

4、A Banting lecture, Diabetes 1999;48:1198-1214。,机体血糖代谢调节图示,胰岛素/胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环,早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:283-290.,HGP相对增加,Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174.,Study I:高糖钳夹,基线,0

5、-10 min,10-150 min,肝糖输出（mg/kg.min）,N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验,Study II:I相缺失,Study III:模拟胰岛素的双相分泌,早相缺失导致肝糖输出相对增加,P0.01 VS study I and study III ，十 P0.05 VS study I and study III,Firth R G et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 15251532.,在T2DM患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高 的重要原因之一,mg/kg/min,mg/kg/min,分钟,健康人群（N=7）和2型尿病,血糖出现总

6、量,mg/kg/min,肝糖输出相对增加,AII P 0.05,(N=13)口服葡萄糖后测试,健康人群 2型糖尿病,周围组织葡萄糖摄取总量,健康人群,2型糖尿病,mg/kg,分钟,糖负荷后导致的血糖,健康人群 2型糖尿病,健康人群 2型糖尿病,Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,血浆胰岛素,正常对照,omol/l,Fmol/l,2型糖尿病,血浆胰高糖素,T2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高,早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究,正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素 早相缺失组：按照2型糖尿病患者的胰岛素分

7、泌模式输注胰岛素 c. 从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平 d. 从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,5天后,正常早相组a n=10,早相缺失组b n=10,高胰高糖素输注c,低胰高糖素输注d,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖,血糖浓度,正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖,Mitrakou A et al.

8、 N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29.,早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关,234,糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常,90,108,126,144,162,180,198,216,0,120,240,360,480,600,r=-0.75 P0.0001,2-小时血糖（mg/dL）,30分钟胰岛素的反映（pmol/L）,2-小时血糖（mg/dL）,2小时胰岛素的反映（pmol/L）,R=-0.52 p0.01,糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常,234,90,108

9、,126,144,162,180,198,216,200,400,600,800,1000,糖耐量降低/肥胖 糖耐量正常/肥胖 糖耐量降低/体重正常 糖耐量正常/体重正常,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2000 Metabolism, Vol 49, No 7 (July),2000: pp 896-905,小结：胰岛素早相分泌缺失的后果,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之乐,餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素,2007年IDF餐后血糖管理指南、,胰岛素早相分泌缺失,HGP相对增加,餐后血糖升高,血糖波

10、动增大,机体氧化应激 压力增大 （氧化应激标记物）,血管内皮损伤 （动脉舒张功能下降）,动脉粥样硬化进展 （CIMT）,图示:餐后血糖升高之忧,Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676686.,正常人和2型糖尿病患者24小时血糖谱,2型糖尿病患者 正常人,时间 (小时),0.1,0.2,0.3,0,0600,1200,1800,2400,0600,血浆葡萄糖浓度（mg/dl）,餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因,餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重,Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295 (14): 1681-1687,8-异

11、前列腺素F2a是前列腺素F2a的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物,8-异前列腺素F2a与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关,平均血糖漂移幅度（mg/dl）,r=0.86 P0.0-01,餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加,Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.,TBARS:硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物,脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关,餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大,血浆TBARS水平（nmol/m

12、l）,餐后血糖水平（mg/dl）,血浆TBARS水平（nmol/ml） （nmol/ml）,NGT,IGT,DM,餐后高血糖与血管内皮功能受损相关,Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.,血糖水平（mg/dl）,动脉血流介导的舒张功能（%）,血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关,餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重,Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, He

13、nkel E, Temelkova-Kurktschiev T. Atherosclerosis 1999;144(1):229-235,多变量分析显示： 颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL-胆固醇等；而不包括FPG、HbA1c。,颈动脉内膜中层厚度 (mm),Temelkova-Kurktschiev,et al. Diabetes Care 2000 (23):18301834,餐后2小时血糖增加颈动脉内膜中层厚度,餐后高血糖导致心血管死亡风险增加,Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47:385-94.

14、,心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖,空腹血糖（mmol/l） 经2小时血糖校正,2小时血糖（mmol/l） 经空腹血糖校正,心血管死亡多变量风险率（%）,DECODA研究 （n=6.817）,P=0.81 P=0.83,P0.001 P=0.001,肝糖输出相对增加 胰高糖素分泌增加 抑制胰高糖素升糖作用减弱,小结：早相缺失，餐后高血糖的危害,Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001 Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000: pp 896-905,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血

15、糖之乐,诺和龙重塑早相 信心掌控,独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是诺和龙重塑早相分泌的重要机制,瑞格列奈浓度（ng/ml）1,服药后时间（分钟）,起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期：1小时 4-6小时被清除,快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖 波动低血糖更少发生,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,宁光，等。中华内分泌代谢杂志。2005；21（3）：206210,初发的T2DM（10名，HbA1c7.5%）作IVGTT检测胰岛分泌功能,诺和龙

16、重塑早相 信心掌控,为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究,诺和龙治疗可减少餐后胰高糖素的分泌,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27(6):1265-70.,诺和龙可抑制餐后胰高糖素的分泌,1. Sheehan MT, et al. Clin Med Res. 2003;1(3):189-200. 2. Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drug. 2007;7(5):319-335.,HbA1c,FPG,PPG,较基线下降值,荟萃分析表明:诺和龙重塑早相,有效降糖,诺和龙重塑早相,严格控制 餐后高血糖,控制血糖波动,减轻机体 氧化应激压力,保护血管内皮 （动脉舒张功能 ）,延缓动脉粥样硬化进展