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1、第三十六章 内酰胺类抗生素,基本内容 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。 头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他内酰胺类药物。 基本要求 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点 掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解其他-内酰胺类药物作用特点。,第三十六章 -内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,第一节 青霉素类,青霉素结构和水解产物,青霉素发现的历史,1928年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明,青霉菌（青霉菌生长过程的代谢物青霉素）葡萄球菌溶解死亡,1
2、939年底，病理学家霍华德弗洛里博士 生物化学家厄思斯特钱恩博士,二战期间，青霉素是治疗战伤的一座里程碑开始工业化生产。,提纯青霉素,1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。,一、天然青霉素,青霉素penicillin G 又名（苄青霉素benzyl penicillin）,基本结构：6-氨基青霉烷酸（6-APA）,水溶液不稳定，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓
3、度、延长维持时间。,青霉素penicillin G，苄青霉素benzyl penicillin,药动学,G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效,抗菌谱及临床应用,首选治疗： 溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等 不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用或治疗，耐药则使用利福平治疗 预防感染性心内膜炎 对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。,作用靶分子： 细菌细胞壁
4、内膜上青霉素结合蛋白（PBPs）， 即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。,抗菌作用机制,干扰敏感细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损。,（1）内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。 （2）青霉素内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。 （3）活化细菌胞壁自溶酶菌体细胞裂解 哺乳动物和真菌，无细胞壁 繁殖期杀菌剂,一、抑制细菌细胞壁合成,青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶 青霉素结合蛋白（PBPs）：具有酶活性，细菌生长繁 殖过程中起重要作用 青霉素：酰胺键+转肽酶乙酰化转肽酶（失活） 万古霉素抑制线性多糖肽链形
5、成破坏细胞壁形成,青霉素结合蛋白的一种,产生原因： （1）药物靶位PBPs结构的差异-天然耐药 （2）药物不能穿透到作用部位。 （3）细菌产生-内酰胺酶，水解失活-内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素） 。,耐药性,对人体毒性极低 局部刺激疼痛 过敏反应： 速发型和迟发型。发生率低，但危害大。 过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素抢救 惊厥剂 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应,不良反应,雅司病是一种一种被称作雅司螺旋体的细菌感染的慢性感染性疾病，主要侵害皮肤、骨头和软骨； 注射苄星青霉素可以治愈该疾病。,喹诺酮类 磺胺类 TMP 青霉素,细胞壁 DNA回旋酶 二氢叶酸
6、还原酶 二氢蝶酸合成酶,A、喹诺酮类 B、磺胺类 C、TMP+磺胺类 D、青霉素,杀菌： 抑菌：,青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便 青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应,二、半合成青霉素,细菌,细胞壁 PBPs,-内酰胺酶 （主要青霉素酶）,青霉素,-内酰胺环,青霉素V,甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林,氨苄西林阿莫西林,羧基 羧苄西林 替卡西林 磺基 磺苄西林 脲基 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林,二、半合成青霉素,抗铜绿假单胞菌广谱,分类,可口服 耐酸 不耐酶,甲氧西林 口服吸收差 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 可口服
7、，耐酸 耐酶,不耐酶,二、半合成青霉素,抗铜绿假单胞菌广谱,药动特点及对酶活性,可口服 耐酸 不耐酶,酶：青霉素酶,氨苄西林 阿莫西林,耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。 对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。 宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。,2. 耐酶青霉素类,广谱耐药 耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷 四环素、红霉素、克林霉素。,细菌(产生青霉素酶),细胞壁 PBPs,耐酶青霉素,-内酰胺环,-内酰胺酶 （主要青霉素酶）,产生PBP2 完成细胞壁合成,(耐甲氧西林金葡菌),小资料：,英国1961年首次发现。 在全球范围内流行。 耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌
8、之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题 甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。,耐甲氧西林金葡菌,抗菌谱与青霉素相似。 活性不及青霉素。 对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染,对青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素 产生青霉素酶的金葡菌有效,二、半合成青霉素,抗铜绿假单胞菌广谱,抗菌活性临床应用,广谱 与青霉素有相同的抗菌作用 对G-菌也有效,对耐甲氧西林金葡菌无效,羧基、磺基 主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌感染。,脲基
9、,对铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌等有较好疗效。,第二节 头孢菌素类,抗菌谱广 杀菌力强 过敏反应少 与青霉素部分交叉过敏性 对-内酰胺酶有不同程度的稳定,基本结构：7-氨基头孢烯酸（7-ACA） 具有-内酰胺环,抗G+、抗G-、抗铜绿假单孢菌、对-内酰胺酶稳定性、 临床应用、肾毒性,第二节 头孢菌素类,第1代,头孢噻吩 头孢唑林 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢拉定,头孢孟多 头孢西丁 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯,头孢噻肟 头孢他啶 头孢曲松 头孢克肟 头孢甲肟 头孢哌酮,头孢吡肟 头孢克定,第2代,第3代,第4代,分类,第1代,G+ 强于第二、三代。 G- 弱或无效。,第2代,第3代,第4代,抗菌
10、谱,G+ 与第一代相似或稍差。 G- 有效。 (大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属等),G+ 弱于前两代 头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。 G- 有效。 (肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌等),G+ 杀菌。 G- 杀菌。,对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。,第1代,无效,第2代,第3代,第4代,抗铜绿假单孢菌活性,有效 头孢哌酮 头孢他啶,无效,有效,第1代,耐青霉素酶 但可被G-菌产生的-内酰胺酶破坏,第2代,第3代,第4代,对-内酰胺酶稳定性,稳定,稳定性高,稳定性高,第1代,第2代,第3代,第4代,临床应用,敏感菌所致的肺炎、胆道感染、
11、菌血症、尿路感染,尿路感染 危及生命严重感染（如败血症、脑膜炎、肺炎）,肺炎、菌血症、败血症、腹膜炎和胆囊炎等,耐药金葡菌感染 口服用于轻中度感染和尿路感染,第1代,第2代,第3代,第4代,不良反应,肾毒性降低,基本无肾毒性,无肾毒性,大剂量使用肾毒性,过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。 头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢 （1）出血 （2）不耐乙醇的双硫仑样反应,二重感染,二重感染,氧头孢烯类,四代头孢类的抗生素比较,作用机制,抑制细胞壁合成，杀菌剂 与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌 与青霉素之间交叉耐药,第三节 其他-内酰胺类,一、碳青霉烯类,亚胺培南,西司他丁,泰能（i.v.）,+,=
12、,无活性 肾脱氢肽酶抑制剂,等量混合 增加亚胺培南在泌尿道浓度,高效广谱耐酶 易被肾脱氢肽酶水解失活,美罗培南抗菌作用特点和临床应用,新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。 抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用。 主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。,只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药。 对G-菌产生的-内酰胺酶有耐受性。 抗菌谱与氨基糖苷类相似。 无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代 药选用。,二、单环-内酰胺类,氨曲南,抗菌谱,临床应用,三、-内酰胺酶抑
13、制剂,阿莫西林+克拉维酸=奥格门汀（口服） 替卡西林+克拉维酸=替门汀（注射） 氨苄西林+舒巴坦=舒他西林 头孢派酮+舒巴坦,克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。 对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。 但对肠球菌的效力高于青霉素。 目前几乎所有的肠杆菌都耐药，与-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。,3.氨基青霉素类（广谱青霉素类）,G+ （1）敏感的G菌、链球菌（青霉素耐药株除外）、 金葡菌（甲氧西林耐药株除外）有效 （2）对肠球菌、产单核细胞李氏菌无活性 G （1）大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌痢疾杆菌作用弱 （2）其他G菌无效。,第一代头孢类,抗菌特点,
