产品年度质量回顾

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1、1,产品年度质量回顾分析,拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽 2009.10.27,2,定义,产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾Product Quality Review PQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。 是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。,3,概述（一）,1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提

2、出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。 2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。 欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。,4,概述（二）,中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，但在部分省

3、份试行的药品质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。 （2007年广东省开展了受权人制定的试点实施工作，目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广） 中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。,5,概述（三）,GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定 企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考

4、虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。,6,概述（四）,内容对比:,7,概述（五）,8,目的,

5、为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。,发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。,通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。,通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。,9,工作流程,QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训,QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限,各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QA,QA收集产品相关信息/数据

6、，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析,QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事 项进行风险评估,QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档,制定流程，组织培训,分派任务,汇总整理,收集信息/数据,总结、报告、归档,分析讨论,QP,督促企业按计划开展PQR 批准PQR 向药品监督管理部门报告,10,职责部门,11,职责（一）,质量受权人 督促企业完成年度产品质量回顾 批准产品年度质量回顾报告 将质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门,年度产品质量回

7、顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。,12,职责（二）,QA职责 建立企业年度产品质量回顾管理流程，并负责对相关人员进行培训。 制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。 产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规格、包装规格 等） 产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、年度总产量和综合收率 产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果） 产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况） 产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处理结果） 产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因

8、、处理结果） 与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、原因及处理结果） 企业回顾年度自检、接受检查情况 产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发、归档。,13,职责（三）,QC职责 原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价 （产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比） 以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估 （列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分析） 产品相关超标统计及分析 （OoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响） 工艺用水，与药品直接接触压缩空气

9、系统质量情况 工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等 QC放行/拒绝放行情况 产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为QA职责） 环境监测情况 委托检验情况（如适用）,14,职责（四）,生产部（工艺技术部）： 生产批次清单 产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施 产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查 产品的收率、平衡统计及分析 关键工艺过程控制数据的统计及分析 工艺或设备变更情况 产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况 产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析 与注册文件比较，

10、确认现行工艺的有效性 工艺验证情况 包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结 其他必要的数据,15,职责（五）,医学部（注册部）： 产品报批注册情况 新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息 产品的许可变更情况 不良反应情况 包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息 物流部： 产品的原辅料、包装材料的供应情况统计 产品退货情况（主要非质量原因引起的退货） 工程部 关键设备的变更、运行和验证情况 工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化

11、处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）,16,原则,回顾时间段 按年度，如2009年1月至2009年12月 时间段，如2008年7月至2009年7月 回顾范围 多个产品 单个产品（推荐） 委托加工产品 委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合委托方年度质量回顾规程要求，应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。,17,回顾内容概述,回顾内容可按以下六部分分别阐述,一 基本情况概述,二 生产和质量控制情况分析评价,三 自检情况、接受监督检查和抽检情况,四 产品不良反应情况概述,五 产

12、品质量投诉、退货和不合格品或产品召回,六 结论,18,基本情况概述1,产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等 对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图 对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于4批） ，但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。,19,基本情况概述2,对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变

13、更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。,案例1: 以总产量与往年数据进行统计分析：,返回,20,生产和质量控制情况分析目录,原辅料、内包装材料批次、质量情况 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析 成品检验:结果、趋势分析 检验结果超标情况 偏差情况概述 返工、重新加工、重检及拒绝放行情况 变更情况概述 稳定性考察情况 药品注册情况 厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测 验证情况：设备、设施、工艺等 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 委托生产、委托检验的情况概述,21,生

14、产和质量控制情况分析1,原辅料、内包装材料批次、质量情况 描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。 对于新供应商物料应重点叙述。,可以对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。,22,生产和质量控制情况分析2.1,生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析 统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，膏剂密度，收率等。 可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。,

15、23,生产和质量控制情况分析2.2,案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析,产品收率图（限度：95%100）,分析： 由于该产品为新产品，可以根据该产品全年收率的情况，重新评估其制定的收率限度的合理性。从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95100）， 但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。 考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。,对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。,24,生产和质量控制情况分析3.1,成品检验：结果、趋势分

16、析 统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。,可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。,25,以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。 如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。 对于被确认为OoS结果的检验数据应独立分析。,生产和质量控制情况分析3.2,26,生产和质量控制情况分析3.3,年度批杂质A分析图，限度1.2,年度批含量均匀度RSD值分析图,案例3： 趋势分析图分析,分析： 杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（1.2），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2，下限0.1），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳