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1、第八章 抗生素,Antibiotics,1、抗生素定义,某些微生物的次生代谢产物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒副作用 .,抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,2、应用,3、抗生素来源,生物合成（发酵） 青霉素、红霉素 化学全合成 氯霉素 半合成方法 氨苄西林、罗红霉素,半合成抗生素,通过结构改造 增加稳定性，降低毒副作用 扩大抗菌谱，减少耐药性 改善生物利用度，提高治疗效力 或为了改变用药途径,4、分类（按化学结构分类
2、）,-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类,（1）抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类 （2）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素 （3）干扰蛋白质合成：大环内酯类、 氨基糖苷类 、四环素类、氯霉素类 （4）抑制核酸的转录和复制：利福平,5、抗生素杀菌作用的主要机制,6、细菌对抗生素的耐药机制,使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝化酶） 使靶点发生改变 （自身突变或产生某种酶的修饰） 细胞特性的改变 细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出细胞,第一节 -内酰胺抗生素,-Lactam Antibiotics,1、-内酰胺抗生素,含四元-内酰胺环（必需基团）抗生素 -内酰胺环开环与细菌发生酰
3、化作用，抑制细菌的生长 四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） -非经典,2、-内酰胺抗生素的分类,青霉素,头孢菌素类,碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的-内酰胺（Monobactam）,非经典的-内酰胺抗生素,青霉烯,氧青霉烷,单环-内酰胺,碳青霉烯,8,1,2,3,5,6,7,3、共同的结构特征,-内酰胺环：都有一个四元-内酰胺环 羧基：除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与N相连的碳原子上有羧基 酰胺基侧链： 6
4、（7）位有酰胺侧链,1,2,4,5,6,7,4、立体化学,稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 取代基的立体化学用和表示 青霉素类 2S、5R、6R 头孢类 6R、7R,主要学习内容,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,一、青霉素类,天然青霉素用发酵的方法进行制备 半合成青霉素在6-氨基青霉烷酸6APA上接上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶的青霉素,青霉素,Benzylpenicillin 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G） 盘尼西林,1、结构和化学名,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2
5、-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino -4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,2、青霉素的结构特征,4、发现,第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,5、理化性质,有机酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解 -用粉针，注射前新鲜配制,6、稳定性,1）强酸性
6、 2）弱酸性 3）碱性或酶 4）胺和醇,1）强酸或HgCl2,生成青霉酸+青霉醛酸 青霉醛,2)弱酸性(pH4.0),生成 青霉二酸 青霉醛+青霉胺,3)碱性条件或酶,生成 青霉醛+青霉胺,4)胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯,or NHR,7、注射给药,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药,细菌细胞壁成分,主要成分 粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成,细胞壁的生物合成,8、作用机制,抑制粘肽转肽酶，阻止细菌细 胞壁的合成，导致细菌死亡,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽
7、的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 产生不可逆的抑制作用,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的选择性 G+的细胞壁粘肽含量比G-高， 青霉素对G+的活性比较高 抗菌谱比较窄,9、青霉素类的过敏反应,某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,青霉素类的过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环、聚合,青霉素类交叉过敏反应,抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定
8、簇青霉噻唑基 青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应,10、青霉素的缺点,1、对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 2、抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 3、耐药性-不耐酶 4、有严重的过敏性反应,11、天然存在的青霉素,青霉素N,青霉素V,青霉素X,青霉素G,青霉素K,12、半合成青霉素 ,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成 Penicillins衍生物，取得重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素 改善口服效果，提高生物利用度,1）耐酸青霉素,青霉素V 引入电负性的O，诱导效 应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转 移增加对酸的稳定性，可口服。 V 的发现，
9、使人们认识耐酸青霉素 的结构特征：6位酰胺侧链羰基碳 引入吸电性取代基,青霉素V,2）耐酶青霉素,出现了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌， -内酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致 发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定 设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合 空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心的适应性，R比较靠近-内酰胺环，有保护作用 甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的,奈夫西林,氯唑西林,甲氧西林,耐酶青霉素,苯唑西林钠,不耐酸，不能口服， 大剂量注射,广泛使用,耐酶耐酸， 作用强,3）广谱青霉素,半合成的广谱青霉素来
10、源于对Penicillin N 的研究 青霉素G对G+的作用强于对G-的作用 从头孢菌发酵液中分离到Penicillin N ，它对G+的作用远低于Penicillin G，但对G-的效用则优于G 进一步研究表明，N的侧链氨基是产生对G-活性的重要基团 设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素,氨苄西林 Ampicillin,阿莫西林 Amoxicillin,青霉素,阿莫西林 Amoxicillin,又名： 羟氨苄青霉素,阿莫西林,1、结构和化学名,(2S,5R,6R)-3,3二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-
11、2-甲酸三水合物,2、临床作用,Amoxicillin和Ampicillion具有相同的抗菌谱 对G+的作用同Penicillin，对G-(淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等)作用较强，但易产生耐药性 用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染,Amoxicillin的聚合反应,聚合反应 Amoxicillin及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素 游离的氨基具有亲核性，直接进攻-内酰胺环的羰基 速度随结构不同而不同,羧苄西林,磺苄西林,其它广谱青霉素,侧链引入COOH, SO3H等极性较大基团，扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强,结构改造小结,在青霉素的侧链上引入吸电子基
12、团，阻止侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。 青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。 在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。,Penicillins的构效关系,青霉素类半合成,半合成青霉素的原料 6-APA （6-氨基青霉烷酸）,苄青霉素 6-APA 各种青霉素,水解,缩合,主要内容,重点药物 青霉素 结构、名称、稳定性、作用机制、过敏反应、耐药性、缺点、结构改造 阿莫西林、氨苄西林的结构 掌握-内酰胺抗生素结构特点、分类及构效关系,思考题,1、画出青霉素、阿莫西林的结构。 2、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的设计思路，并举例说明。 3、简述青霉素类抗生素抗菌活性的构效关系。,
