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1、第十三章,药物动力学在临床药学中的应用,第一节临床给药方案设计,一、临床给药方案设计 临床最佳给药方案 根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案,临床最佳给药方案,最低有效血药浓度(MEC) 能获得治疗作用的最低血药浓度 最低中毒血药浓度(MTC) 能够产生毒性反应的最低血药浓度 有效治疗浓度 在MEC与MTC之间的血药浓度范围,临床最佳给药方案,设计临床给药方案的目的 在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。 当血药浓度与临床
2、疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。 若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。 对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。,决定给药方案的因素,与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性 药物动力学因素 患者的生理状态 给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等因素,制定给药方案的步骤,已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤 。 根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂 根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估
3、算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量 前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安金性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案,生物半衰期与给药方案设计,药物按t1/2的长短可分为四大类 超速处置类药物该类药物的t1/21h 阿莫西林t1/2为1h，胰岛素t1/2为0.1h 快速处置类药物该类药物的t1/2在14h之间 中速处置类药物该类药物t1/2在48h之间 慢或极慢处置类药物该类药物t1/28h 地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒苷t1/2为120h，,给药方案,中速处置类药物 多采用按
4、t1/2给药(= t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案 t1/2很短的药物 若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。,给药方案,t1/2较长的药物 若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动 多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性,生物半衰期的变动,剂量效应 非线性药物动力学特征的药物 尿液pH的影响 个体差异 年龄的影响 药物相互作用 生理及疾病因素的影响,平均稳态血药浓度与给药设计,单室,双室,P280例子,稳态血药浓度与给药方案设计,药物治疗指数（TI）
5、 指药物中毒或者致死剂量与有效剂量之比值,稳态血药浓度设计给药方案例子,多剂量静脉注射 多剂量血管外给药方案设计 静脉滴注给药 静脉滴注与静脉注射同时给药 先静脉注射后滴注 间歇滴注,非线性药物动力学给药方案设计,1. 静脉滴注给药 R = k0 2. 重复静脉注射给药 3. 血管外重复给药,抗菌药物的设计,原则 最大疗效，最低不良反应 明确致病病原体的前提下 主要考虑给药剂量和给药间隔两因素 结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点,（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度
6、，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC (或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。,抗菌药后效应（PAE) 系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。,在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC024 抗菌药物PK/ PD 综合参数： AUC0-t/MIC(AUIC）血清抑菌浓度-时间曲线下面积 Cmax/MIC AUC0-tMIC药-时曲线图中MIC以上的AUC部分 TMIC给药后血药
7、浓度大于MIC的持续时间,药物动力学-药效学相关性模式图,根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： 浓度依赖型抗菌药物 时间依赖型抗菌药物,表13-1 抗菌药物的PK/PD分类,1浓度依赖型抗菌药物 药物浓度愈高，抗菌活性愈强 有较长抗菌药后效应 （PAE） 抗菌效果主要与其血清浓度有关 评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC024 /MIC（即AUIC）， AUC024 /MIC在免疫健全患者至少要求2530，免疫抑制患者要求100； Cmax/MIC要求达810倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少,氨基糖苷类一日一次给药的原因： 本类药物属于
8、浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC 。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC ，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。 氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。,突变选择窗（MSW) 是以防突变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。,防突变浓度（MPC）是指突变的发生频率是
9、10-710-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。,本类药物有首剂效应(FEE) 一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。 但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 。,即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。,2时间依赖型抗菌药物 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关 药物浓度超过MIC45倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时
10、间 分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型,（1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物 药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖 关键药物浓度在MIC以上的时间 应用时尽量延长TMIC 老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等 （2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物 主要评价指标AUC/ MIC 目标延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC 新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等,联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类： 第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等 第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷
11、类、多粘菌素类等 第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等 第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。,第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。 第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。 第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。 第三类与第四类合用常可获得相加作用。 第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。 联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。,目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标
12、。判定标准为： 两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1h为协同 大致相等为相加 与单用PAE较大值相近为无关 比单用较小值还小为拮抗,（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间 抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。 对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期” 。,所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。,在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大 。,（三）关闭或
13、缩小“突变选择窗” 防突变浓度(MPC)是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。 突变选择窗(MSW)表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。 如果药物的浓度仅仅大于MIC，则容易选择耐药菌株。因此，为了防止耐药菌株的产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。,氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍,1.药物动力学的剂量设计方法 （1）首先计算消除速率常数 根据消除速率常数与肌酐清除率的关系式计算消除速率常数。
14、k = 0.00293Clcr + 0.014 （13-18）,（2）计算表观分布容积 当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，体重正常患者的表观分布容积为0.26L/kg。 若患者的体重超出理想体重30%以上，则用下式计算表观分布容积 V=0.26IBW+0.4(TBW-IBW) （13-19) 式中，IBW为理想体重（kg），TBW为实际的总体重（kg） 当患者摄入过量液体或有腹水时，则用下式计算表观分布容积 V=(0.26DBW)+(TBW-DBW) （13-20） 式中，DBW为患者干体重（kg），TBW为实际的总体重（kg） 还有其它因素会影响药物的表观分布容积，如囊肿性纤维化患者
15、的表观分布容积为0.35kg/L。,（3）选择合适的药物动力学模型及公式 通常用单室模型进行计算，以30min或1h静脉滴注。 当肌酐清除率30ml/min，用静脉滴注公式计算。 当肌酐清除率30ml/min，用静脉注射公式计算峰浓度。,（4）选择稳态血药浓度 根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。,常规剂量时： 稳态峰浓度 严重感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为810g/ml，阿米卡星为2530g/ml。 中度感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为57g/ml，阿米卡星为1525g/ml。 敏感菌引起的泌尿道感染，或与青霉素或其它抗生素协同应用治疗革兰阳性菌引起的感染（如感染性心内膜炎）
16、时庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为3g/ml5g/ml，阿米卡星为1215g/ml。 稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2g/ml，阿米卡星小于57g/ml。 延长给药间隔的给药方案： 稳态峰浓度：严重感染2030g/ml。 稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1g/ml。,（5）计算给药剂量 根据患者的肾功能，按相应的公式计算给药剂量。 （6）必要时，计算负荷剂量,2Hull-Sarubbi列线图法 当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，则可用简单的列线图处理具有标准表观分布容积的患者 。 当患者的体重超过理想体重30%以上时，应使用调整后的体重（ABW，ABW=IBW+0.4TBW-IBW）计算。,表13-2 氨基糖苷类的剂量图,所需维持剂量相当于负荷剂量的百分比 表13-3 由所选择的给药间隔时间确定,（1）首先计算患者肌酐清除率 男性
