药物代谢动力学_6

《药物代谢动力学_6》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学_6（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,-Why do me need to know PK? -Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long,Drug Transport,第一节 药物分子的跨膜转运,5,简单扩散 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比

2、转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,当生物膜的两侧pH不同时， 规律: “同性相斥，异性相吸” 弱酸药：酸侧碱侧 碱侧 酸侧 弱碱药：碱侧酸侧 酸侧 碱侧,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？,?,问 题,第二节 药物的体内过程,Process

3、of Drug in the Body,11,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化关系,12,一、吸收 (absorption) 药物自给药部位进入血循环的过程 吸收速度与药物起效快慢有关，吸收程度与药物作用强度有关。,13,1. 口服给药 (Oral ingestion) （p.o.）,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,14,多以简单扩散方式吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、胰岛素等 首过消除 （首关消除，首过效应） 部位: 肝脏、肠粘膜细胞 结果: 生物利用度降低 舌下和直肠

4、给药首关消除减少：硝酸甘油,15,2. 吸入（Inhalation） 气态药物、容易气化的药物 由肺泡毛细血管吸收进入血循环 3. 局部用药（Topical application) 直肠：如多潘立酮栓剂 皮肤：小分子、脂溶性药物，硝酸甘油贴片,16,4. 舌下（Sublingual administration） 由颊粘膜直接进入体循环，避免肝脏首关消除 5. 注射（Intravenous） 静脉注射：直接入血，起效最快 肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快 皮下注射：吸收慢,17,影响吸收的因素 1. 药物因素：理化性质 脂溶性、分子量 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除 舌下、直

5、肠 吸入起效迅速 吸入 肌内 舌下、直肠 皮下 口服 皮肤 3. 机体方面 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 吸收部位的血流速度,18,二、分布（distribution） 药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的过程 影响药物分布的因素 1. 血浆蛋白结合率,19,特点：不能跨膜转运、不产生药效、不被代谢和排泄；特异性低、可逆性、竞争性、饱和性,20,药物竞争血浆蛋白引起的相互作用 香豆素类与水杨酸类、保泰松：出血 磺胺药与胆红素：新生儿胆红素脑病 甲苯磺丁脲与水杨酸类：低血糖,21,2. 器官血流量 药物在各器官组织的分布速度取决于该组织器官血流量和膜通透性,药物(硫喷妥钠),亲和力高的组织

6、 (脂肪组织),血流丰富器官 (脑组织),3. 组织细胞结合（特殊亲和力） 碘与甲状腺，硫喷妥钠与脂肪组织，四环素与新形成骨内的钙结合,22,4. 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度 细胞内液浓度 PH 7.4 PH7.0 弱碱性药物：细胞外液浓度 细胞内液浓度 巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液 5. 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),23,三、代谢（metabolism） 机体使药物（异物）发生化学结构改变，以利于排出体外（转化或生物转化） 1. 代谢部位：

7、肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等 2. 代谢过程： 一相: 氧化、还原、水解水溶性 二相: 结合水溶性,24,3. 代谢酶 专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶） 酶诱导剂 (enzyme inducer)：巴比妥类、乙醇等 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：氯霉素、异烟肼等 酶诱导与酶抑制引起药物相互作用,细胞色素P450（CYP）,25,四、排泄（Excretion） 药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程,排泄途径,肾脏,消化道,肺脏,汗腺,乳汁,26,1. 肾脏排泄 肾小球滤过：游离药物、代谢产物 肾小管重吸收：远曲小管，

8、被动扩散 （未解离药物），受尿液pH影响 肾小管分泌：载体转运（弱酸性、弱碱性通道）,27,2. 胆汁排泄 （biliary excretion） 肝肠循环 （Enterohepatic recycling） 3. 乳汁排泄：脂溶性 4. 其他：汗液、泪液 唾液、肺脏等,第四节 药物消除动力学,Kinetics of Elimination,29,研究体内药物浓度变化速率的规律 一级消除动力学 （first-order elimination kinetics） 零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）,30,1. 一级动力学消除 恒比消除: 单位时间内

9、消除的药物百分率不变 消除量与血药浓度呈正比 体内药物浓度与时间呈指数关系（药物浓度对数值与时间呈直线关系）,31,2. 零级动力学消除 恒量消除，消除速率与血药浓度无关 体内药物浓度与时间呈直线关系,32,零级和一级动力学消除的C-T曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,零级,零级,一级,一级,第五节 体内药物的药量时间关系,Relationship between plasma concentration and time,34,一、单次给药的药时曲线下面积 (AUC),曲线下面积（AUC）： 反映进入体循环的药量,36,二、多次给药 目的：多次给药使血药浓度达有效范围 稳态血药浓度

10、 （Steady-state concentration，Css）,给药速度消除速度时体内血浆药物浓度,1.关于达到稳态的时间,约经4-5个半衰期 与剂量和频率无关,时间（半衰期）,血药浓度,-仅取决于药物的t -中途改变剂量或给药途径，必须再经5个t达Css。,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.75 93.75 5 3.13 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,2

11、.关于稳态的水平： 与单位时间内的给药量成正比,3.关于稳态的高低限（波动度） 与给药间隔时间有关,41,时间（半衰期）,血药浓度,负荷量给药对稳态血药浓度的影响,42,小结：多次给药的稳态血药浓度 药物从体内消除量与进入体内量相等时的血药浓度（steady-state concentration，Css） 多次给药后血药浓度达稳态的时间仅取决于药物的t1/2 （成正比）（约4-5个） 提高给药频率或增加剂量不能提前达到Css 首剂加倍可迅速达到Css,第六节 药物代谢动力学重要参数,一、消除半衰期（Half-life, T1/2）,一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需时间，反映体内药

12、物消除速度。 恒比消除t1/2与血药浓度无关。,一级消除动力学,零级消除动力学,45,半衰期(t1/2)的意义：,反映药物消除速度； 确定给药间隔、用药方案； 药物分类的依据： 超短效，短效，中效，长效，超长效； 5. 预测药物到达Css时间、消除时间。,46,二、表观分布容积（Vd） （apparent volume of distribution）,药物在体内分布达到平衡或稳态时，按血药浓度（Co）推算体内药物总量（A）理论上应占有的体液容积。 Vd值与药物本身性质如pKa值、血浆蛋白结合率、与组织亲和力 等有关。,A(体内药物总量),C0(血药浓度),Vd =,47,推算药物体内分布情况

13、：,Vd = 5L Vd = 10-20L Vd = 40L Vd = 100L,血液4-5L 细胞间液10L 细胞内液28L,70kg体重， 全身总体液量：42L, 血浆中 细胞外液 全身体液 某一器官或组织,48,表观分布容积（ Vd ）意义：,1. Vd并非药物在体内真正占有的体液容积,仅反映药物在体内的分布情况； 2. 推算体内血药浓度、药物排泄速度: Vd 排泄 3. 推测药物体内分布情况： Vd 药物进入组织,49,三、清除率（clearance, CL）,单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能。单位：L/h 或 ml/min CL 与 消除速率常数（k）和 Vd 成正

14、比： CL= k Vd,50,四、生物利用度(bioavailability, F),经任何给药途径给予一定剂量的药物后，到达全身血循环药物的百分率。 A(进入体循环药量) F = 100% D(用药剂量) 静脉给药 F = ？,51,血管外给药AUC 绝对生物利用度 = 100% 静脉给药AUC 受试制剂 AUC 相对生物利用度 = 100% 标准制剂 AUC,静脉给药 F=100% 药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量,52,生物利用度(F)的意义：,1.绝对F可评价同一药不同给药途径的吸收程度； 2.相对F可评价同一血管外给药途径的某种药物制剂(不同剂型、不同厂家、批号)的吸收的情况，评

15、价药物制剂质量 或 生物等效性； (药学等同的药品，所含有效成分的F无差别) 3.反映药物吸收速度对药效的影响：同一药物不同制剂AUC相等时，吸收快的药物血药浓度达峰时间短而高。,三个药厂生产的地高辛,54,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较,第七节 药物剂量的设计和优化,Dosage Design and Optimization,1、靶浓度（target concentration） 2、维持剂量（maintenance dose） 3、负荷量 （loading dose） 4、个体化治疗,主要知识点,简述：药物跨膜转运的主要方式；pH对药物转运的影响；药物与血浆蛋白结合特点；肾排泄特点；一级、零级消除动力学的概念与特点。 解释：首关消除、肝肠循环、肝药酶、t1/2、AUC、F、Vd、CL、Css 讨论：某患者因急性泌尿系感染服用复方新诺明，请问采用哪种给药方案疗效最快？说明理由 某药t1/2为2h，因病情需要中途增加剂量，请问需多长时间达到Css？,