《药物代谢动力学(pharmacokinetics)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学(pharmacokinetics)（76页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物代谢动力学,Pharmacokinetics,研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，即体内药物浓度随时间变化的动力学规律,分布,代谢,排泄,吸收,应用数学原理和 方法阐释药物在 体内的动态规律,药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,Dose of drug administration,Drug concentration in systemic circulation,Drug in tissues of distribution,Drug metabolism or excreted,Drug concentration at site of action,Pha
2、rmacologic effect,Clinical response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,(改自Katzungs Basic & clinical pharmacology.),第一节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式：,特点： 转运速度与药物脂溶度（脂溶性）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,1简单扩散 (Simple diffusion,
3、 Passive diffusion),非极性药物分子以其所具有的脂溶性直接溶于膜的脂质层而顺浓度差通过细胞膜，是一种被动转运方式，又称被动扩散。,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping）： 分子状态 极性低，疏水而亲脂，易于通过细胞膜 离子状态 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子状态药物越多，通过膜的药物越多 分子状态药物越少，通过膜的药物越少,Ka =,pKa = - lgKa = pH - lg,10pH-pKa =,酸性药,pH和pKa决定药物分子解离多少
4、,双侧取负对数：,HA H+ + A,Ka =,pKa = -lgKa =pH - lg,10pKa-pH =,碱性药:,BH+ H+ + B (分子型),pKa - pH = -lg,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7.4,pH=5.4,x,x,0.1x,10x,说明一个pKa为6.4的弱酸性药物的离子障作用,= 107.4-6.4 = 10, A HA,10pH-pKa =,= 105.4-6.4 = 10-1,总量 11x,总量 1.1x,水溶性小分子药物借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水通道，为被动转运方式。,2. 滤过(又称水溶性扩散
5、),（Filtration, aqueous diffusion）,体内大多数细胞，如肠黏膜、泌尿道上皮细胞的细胞膜孔道直径约48（1=1010m ），仅水、尿素等分子量小于100 150Da的小分子水溶性物质能通过。,大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，直径直径可达40以上，约60120，分子量20000-30000Da的药物也能通过，所以绝大多数药物可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。,3.载体转运 (carrier-mediated transport),载体转运的特点: 对转运物质有选择性（specificity）； 因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性(satur
6、ation)； 结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitive inhibition)。,(1)主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运,需要耗能。,特点： 逆浓度梯度，耗能 选择性 饱和性 竞争性,(2)易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion),需特异性载体，顺浓度梯度，不耗能，是一种被动转运。,2. 药物浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度,二、影响药物通透细胞膜的因素,1. 药物的解离度和溶液的酸碱度,3.
7、 血流量：血流量的改变影响细胞膜两侧浓度差,4. 细胞膜转运蛋白的量和功能,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,(单位时间分子数),第 二 节 药物的体内过程,一、吸收 (Absorption)：自用药部位进入血液循环的过程。,(1) 口服给药,大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。吸收部位主要在小肠。,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔隙大，血流丰富,pH5.- 8.，对药物解离影响小,1. 消化道给药,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔： 0.5-l .0 直肠： 0.02 胃： 0.1-0.2 小肠： 100 大肠： 0.04-0.07,
8、首过消除 (First pass eliminaiton),从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。,有些药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首过消除。,(2) 舌下给药与直肠给药,舌下(sublingual)及直肠( rectum)给药在一定程度上可避免首关消除，吸收也较迅速。 舌下给药可通过血流丰富的颊黏膜吸收，可直接进入全身循环。 直肠中下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。,(1) 静脉注射给药(Intrave
9、nous) 直接将药物注入血管,(2) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔隙直径40以上，大多水溶性药可滤过,2. 注射给药,(3) 其他：动脉内和鞘内注射给药,3. 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积约80m2 ),经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,4. 局部用药,二、分布 (Distribution),药物一旦被吸收进入血循环内，
10、便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布（distribution）。,影响药物分布的因素,脂溶度,局部 pH 和药物离解度,毛细血管通透性,组织通透性及特殊组织的屏障作用,药物转运载体的数量和功能,器官和组织血流量和组织大小,与血浆蛋白和组织结合,（一）药物与血浆蛋白结合,可逆性结合，结合量与D、PT和KD有关 有饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性,大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，它与未结合的游离型药物同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率而达到平衡。,DP是药物在体内的一种暂时贮存形式,吸收的药物通
11、过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布(redistribution)，如静脉注射硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪等组织转移，效应很快消失。,（二）器官血流量,（三）组织细胞结合,药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。,药物的pKa及体液pH是决定药物分布的另一因素，细胞内液 pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4），弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高， 根据这一原理，弱
12、酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄，是重要救治措施之一。,（四）体液pH及药物的解离度,1、血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),（五）体内屏障,脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相联，内皮细胞间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构构成血浆和脑脊液之间的屏障。,大分子、脂溶度低、水溶性或解离型及与血浆蛋白结合的DP不能通过 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可改变：如炎症时，通透性 有中枢作用的药物脂溶度高,2、胎盘屏障 （Placental barrier）,是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障， 是母亲
13、与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胎儿体内， 在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。,3. 血眼屏障（blood-eye barrier）,吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液；眼科用药多以局部用药为主。,三、 代谢（Metabolism, 或生物转化 Biotransformation ）,部位：,步骤：,药物作为外来活性物质，机体要动员各种机制促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要经生物转化，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排
14、出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。,主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,分相和相两步反应,I相反应（Phase I）,相反应(Phase ),氧化、还原、水解 引入或脱去基团 （-OH、-CH3、-NH2、-SH),内源性葡萄糖苷酸、硫酸、 醋酸等与药物或I相反应的代谢物 结合生成极性很高的代谢产物,Absorption,Metabolism,Elimination,Drug,Drug,Drug,Phase ,Phase ,Activity or ,Inactive drug metabolite,Conjugate,Conjugate,Conjugate,Hydr
15、ophilic,Lipophilic,Phaseand phase reactions in drug biodisposition.,(引自Katzungs Basic & clinical pharmacology.),细胞色素P450（cytochrome P450或CYP450, 简称CYP）：是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。,药物氧化代谢,细胞色素P450单氧化酶系,酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。 有些药物可抑制肝微粒体酶的活性
16、，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。,药物代谢酶的诱导与抑制,四、 排泄 (Excretion)：,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,肾小球滤过：取决于肾小球滤过率及药物分子量 肾小管重吸收：取决于药物的性质及尿液的pH值，当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药物则相反。而尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物相反。 肾小管分泌：近曲小管细胞能以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小管内。同类药物之间存在竞争性抑制。如青霉素与丙磺舒之间竞争性抑制。,（一）肾脏排泄（最主要的排泄途径）,1. 药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以简单扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道。,
