肿瘤化疗的基础

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1、Cancer Chemotherapy 恶性肿瘤的化学治疗,一、肿瘤治疗的发展史,年代 外科 放疗 内科 1894 乳腺切除术 发现X线 1920 抗生素 250kV射线 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗进步 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 绒癌获治愈 1957 微小转移灶概念 钴60治疗机 1961 直线加速器 治愈白血病、霍奇金氏病 1970 转移瘤切除 放射增敏 辅助化疗;免疫治疗 细胞杂交;多药耐药 1980 保守手术 中子治疗 BRM;单抗;剂量强度 整形术 CT治疗设计 BMT;PBSCT 1985 合并治疗 热疗 新辅助化疗 1990 检测转移 三维放疗 克服耐药 2000

2、 微创手术 适型、调强、生物靶区 靶向治疗,我国肿瘤治疗发展史,1933年 北平协和医院肿瘤科成立 ，乳癌根治术 1952年 天津肿瘤医院成立 1958年 中国医学科学院日坛肿瘤医院成立，钴60 1959年 日坛医院肿瘤内科成立 1965年 肿瘤学会成立 1974年 参加国际抗癌联盟（UICC） 1975年 直线电子加速器启用,二、肿瘤的现代治疗模式 综合治疗Multidisciplinary treatment,定义：根据肿瘤病人的机体状况、肿瘤的病理类 型、侵犯范围（病期）、发展趋向，有计 划、合理的应用现有的治疗手段，以期较 大幅度的提高治愈率，而且改善病人的生 存质量。 是现代医学模式

3、的要求：生物心理社会医学,综合治疗手段,1.手术 2.放疗 3.内科治疗 化疗 生物治疗 中医药,局部治疗,化疗的地位、优势： 全身治疗 1 敏感肿瘤可以根治 2 杀灭微小转移灶,四、近代化疗的历史：,20世纪： 40s 化疗出现（氮芥治疗白血病） （1st Milestone） 50s MTX治愈绒癌，树立信心 60s 联合化疗（Combination Chemotherapy）产生（ 2nd Milestone） 70s 成熟化疗方案 ADM、DDP问世（ 3rd Milestone） 80s 提高疗效，寻找耐药机制（MDR-1） 90s 作用机制不同的新药出现紫杉类药物、 Topotec

4、an等 21世纪：靶向治疗（4th Milestone） 美罗华，赫赛汀 格列卫,虽然一般都把1942年Gilman，Goodman等试用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年Farber成功地应用氨甲喋呤治疗一例小儿白血病患者作为现代肿瘤化疗的发端，但1972年美国开始进行肿瘤内科专科考试颁发专科证书以及欧洲在1989年首次在伦敦举行肿瘤内科专科资格考试，使肿瘤药物治疗成为一个独立的专科，大大促进了化学治疗研究的发展。,新兴学科,肿瘤内科学 Medical Oncology,我国对肿瘤化疗的特殊贡献,1、三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱：大规模的临床研究系我国在70年代进行，证明对急粒及慢粒白血病有良好疗效，

5、其单药疗效约与阿糖胞苷不相上下。并可能具有诱导细胞分化作用。,2、全反式维甲酸治疗急性早幼粒细 胞白血病 我国王振义等发现ATRA对APL具有良好疗效，单用ATRA CR率达 82.8%，与化疗合用CR率达92.3%，其作用机制主要为诱导分化作用。 此研究获通用汽车公司科学大奖。,3、三氧化二砷As2O3治疗APL 本品最早在哈尔滨医科大学发现具有临床疗效，以后上海第二医科大学陈国强进行了深入的作用机制研究，发现它具有诱导细胞分化及细胞凋亡的双重作用，此一研究成果经国外临床重复试验证实。 As2O3还被秦叔逵用于肝癌等实体瘤的治疗研究及动物肿瘤模型的实验治疗研究。,4、羟基喜树碱 我国从70年

6、代开始对羟基喜树碱进行了大量药理及临床研究，初步经验对肝癌、膀胱癌、卵巢癌、胃肠道癌等有一定疗效。可以认为，我国对TOPO I异构酶抑制剂的研究早于国外。但由于文革期间的临床研究不够规范，尚难对其作出准确评价。,5、N-甲酰溶肉瘤素 吴桓兴 1960年， 治疗睾丸精原细胞瘤,五、化疗的理论基础,肿瘤细胞群体动力学：研究肿瘤细胞在细胞总数和细胞成分方面变动的规律。 细胞周期：肿瘤细胞一次分裂结束到下次分裂结束的时间。,哺乳动物细胞增殖周期,时相 经历时间 生化事件 G0 (休止期) 不定 休止状态 G1（DNA合成前期）数小时至数天 RNA与蛋白质合成 S（DNA合成期） 5-30小时，最长60

7、小时 DNA合成 G2（DNA合成后期） 1-2.5小时 RNA与蛋白质合成 M (细胞分裂期) 0.5-1.5小时 染色体装配（DNA与其他成 分平均分配在两个子细胞中）,描述指标,增殖比率（GF） 倍增时间（DT） 细胞总数/体积增加一倍所 需的时间。,六、抗癌药物的作用机制：,1. 抑制DNA合成：嘌呤、嘧啶类似物 2.直接破坏DNA结构或与DNA结合：烷化剂、放 线菌素D 3.蛋白质合成抑制：L-ASP，三苯氧胺 4.有丝分裂抑制：长春碱类，紫杉类 5.DNA拓扑异构酶抑制剂：Topotecan、CPT-11; Vp-16、ADM 6.新靶点：细胞膜，细胞周期基因，肿瘤血管（反 应停）

8、，促分化（维甲酸），诱导凋 亡（亚砷酸），单抗耦连物，上皮生长因子受体,七、化疗药物的分类、作用特点,细胞周期非特异性药物 作用较强而快，能迅速杀死肿瘤细胞，其杀伤能力随剂量增加而增加，为使化疗药物能发挥最大的作用，细胞周期非特异性药物宜静脉一次注射。（不应盲目减量） 细胞周期特异性药物 作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，其剂量反应曲线是一条渐进线，达到一定剂量后疗效不在提高，时间是主要因素，所以细胞周期特异性药物以缓慢静脉滴注或肌肉注射为宜。（5-氟尿嘧啶，紫杉醇）,细胞周期非特异性药物,烷化剂：环磷酰氨（CTX） 氮芥(HN2) 异环磷酰氨(IFO) 噻替派(TSPA) 抗生素

9、：丝裂霉素(MMC) 阿霉素(ADM) 表阿霉素（E-ADM） 亚硝脲类（能通过血脑屏障）：卡氮芥(BCNU) 环己亚硝脲(CCNU) 甲环亚硝脲（司莫司汀Me-CCNU） 杂 类：甲酰溶肉瘤素（DTIC） 顺铂(CDDP,PDD,DDP) 卡铂(CBP) 草酸铂,细胞周期特异性药物,抗代谢药：叶酸拮抗剂-氨甲蝶呤(MTX) S期 嘧啶类拮抗剂-5-氟脲嘧啶(5-FU)-S期 吉西他滨（健择）-S期 植物药：有丝分裂抑制剂-长春新碱(VCR)-M期 长春酰胺（VDS）-M期去甲长春花碱(NVB)-M期 微管聚合稳定剂-紫杉醇(Taxol)-M期多西紫杉醇 拓扑异构酶抑制剂-羟基喜树碱(OPT)

10、-S期 CPT- 11（伊立替康） -S期 拓扑替康 拓扑异构酶抑制剂-鬼臼乙叉甙(VP-16)-M期 表鬼臼毒（VM-26）-M期 平阳霉素（博莱霉素BLM）-G2期,常用化学治疗药物,氟脲嘧啶类 5-氟脲嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU） 为嘧啶抗代谢类药物，5-FU本身并无抗癌作用，在体内转变为5-氟-2/-脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）而起作用。FdUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响细胞内DNA的生物合成，导致细胞损失和死亡。由于肿瘤组织利用嘧啶能力较正常组织强，因而可杀伤肿瘤细胞。 30多年来，5-FU一直是世界上应用最广的抗癌药，也是治疗胃癌、肠癌的首选和基本药物。有效

11、率15-26%。国内常用每周一次法和连续5日法。连续5日法：300mg/m2静注，连用5天，3-4周重复。消化道反应和骨髓抑制都较轻。化疗泵持续泵入法，疗效提高，口腔溃疡加重。,口服的嘧啶类,呋喃氟脲嘧啶（喃氟啶 FT-207）为5-FU的掩蔽性化合物，在体内长时间滞留，缓慢地去掩蔽而释放出5-FU。为口服制剂，每日600-1200mg,饭后分2-3次服用，总量40克。主要副反应是消化道反应。 优福啶，为FT-207的复方片剂，每片含FT-207 50mg，尿嘧啶112mg,后者本身无抗癌作用，但在肿瘤组织中可阻碍5-FU的分解代谢。每日口服3次，每次2-3片，总量20-30克。 卡莫氟（HC

12、FU）是口服的嘧啶类抗代谢剂，在体内缓慢释出5-Fu而起作用，能长时间维持很高的5-FU血药浓度，抗癌谱广，治疗指数高，副作用轻微。 希罗达(Xeloda)为氟脲嘧啶氨基甲酸酯，在细胞内转化成5-FU，抑制胸苷酸合成酶(TP)的活性，阻止DNA合成。由于肿瘤组织内TP活性高，因此本药对肿瘤有较高选择性。晚期乳腺癌、结肠癌、胃癌。,蒽环类抗生素,阿霉素（ADM,DXR）抗瘤谱广，治疗指数高，为细胞周期非特异性药物。作用机理包括：（1）与DNA结合，（2）自由基的生成；（3）与金属离子结合；（4）与细胞膜结合。通过以上结合，抑制DNA和RNA的合成。多数报告认为，对肺癌、乳腺癌、胃癌等有较明显的效

13、果。此药心脏毒性较强，累积剂量在400mg/ m2以下时，出现轻微心脏毒性，如心动过速、ST段改变，极量为550 mg/ m2，超过极量出现心力衰竭。骨髓抑制在给药后2周出现，故常间歇给药，30-50 mg/ m2，3周一次。,蒽环类抗生素,表阿霉素(Epirubicin) 第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，全身及心脏毒性较阿霉素低。极量为1000 mg/ m2。60-90 mg/ m2，3周一次。60-90%病人出现脱发，为可逆性。 吡喃阿霉素THP,不脱发,铂类化合物,顺铂（CDDP）为细胞周期非特异性药物，实验治疗及临床化疗均证实，顺铂与多种临床已知的抗肿瘤药联用，均有程度不同的协同作用，并且无

14、交叉耐药，应用广泛。毒副作用主要是（1）肾功能损伤，用药时需充分水化，给液量在2000ml以上，顺铂后给速尿。近年来有报道用一种亲质子硫化物氨磷汀(WR-2721)减轻顺铂肾毒性。（2）消化道毒性，恶心、呕吐较重，需用恩丹西酮类止吐。（3）有神经毒性、耳毒性、脱发。骨髓抑制轻是其优点。 80-100mg/ m2,铂类化合物,卡铂（Carboplatin）是第二代铂类抗癌药，同为细胞周期非特异性药物，直接破坏靶细胞DNA的复制，抑制分裂旺盛的肿瘤细胞。主要毒性是骨髓抑制，用药后2-3周明显，常用剂量300-400mg/m2，3-4周重复。其它反应如恶心、呕吐较顺铂轻微，神经毒性、耳毒性、脱发等低

15、于顺铂。目前按AUC5给药。 草酸铂(Oxaliplatin)是第三代铂类抗癌药，对多种肿瘤有效，是晚期大肠癌首选用药，尤其是对CDDP耐药的肿瘤亦有较高的疗效。一般连续5天静注，25mg/m2，每3周一次。主要不良反应为外周感觉神经毒性，遇冷（刷牙，洗手未擦干，扶铁栏杆，喝冷水）刺激时加重，用药时注意保暖。其次为胃肠道反应，骨髓抑制较轻。,紫杉醇(paclitaxel,taxol)是紫杉类植物中分离出的天然产品，是一种新型抗微管药物。是唯一能促进微管聚合的药物。难治性卵巢癌，单药有效率20%-40%，与DDP联合有效率70%。乳腺癌，单药一线治疗有效率50%-60%，与ADM联合有效率62%-80%，二线或三线治疗30%有效率。肺癌，单药对小细胞肺癌有效率34%-41%，非小细胞肺癌有效率21%-24%，与DDP联合有效率50%。主要副反应是过敏，用药前12小时、6小时口服地塞米松20mg，用药前30分钟给予苯海拉明50mg、西米替丁300mg。用玻璃瓶输注，专用输液器。,鬼臼乙叉甙 (Etoposide,VP-16)又称足叶乙甙 细胞周期特异性药物，作用在S期