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1、第四节、青霉素提取 第五节、半合成青霉素 第六节、非典型b-内酰胺类抗生素 第七节、头孢菌素,蒋春华 110604029,第四节、青霉素提取,1、青霉素发酵液的特性 青霉素发酵液成分复杂,其中含有菌体蛋白质等固体成分,含有培养基的残余成分及无机盐,除产物外还有微量的副产物及色素类杂质.青霉素发酵液菌丝粗长,直径达10微米.,2、原理 发酵液经稀释达到降低发酵液黏度的目的,经过预处理的发酵液便可进行过滤,去除菌丝体及沉淀的蛋白质.青霉素发酵液过滤宜采用鼓式真空过滤机,如采用板式过滤机则菌丝因流入下水道而影响废水治理,并对环境卫生不利.发酵液内含有钙镁等无机离子,加入草酸后可同时除去钙镁离子,达到
2、去除无机离子的目的,二次过滤的目的是利用板框过滤机除去蛋白质,为了提高滤速,应加入硅藻土作为助滤剂,采用球磨机进行细胞破碎.,第五节、半合成青霉素,半合成青霉素:以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素,*6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid，6-APA)的化学结构为 6-APA在水中加HCl调pH至3.74.0析出白色结晶，熔点208209，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。 无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素
3、，成为青霉素类抗生素的母核。,。 半合成青霉素分类 1、耐酸青霉素类 2、耐酶青霉素类 3、广谱青霉素类 4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 5、主要作用于革兰阴性菌的青霉素类,1、耐酸青霉素类 包括青霉素V和非奈西林,特点：耐酸可以口服，但不耐酶，抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性较青霉素G弱，故不宜用于严重感染。 2、耐酶青霉素类 常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林。特点：耐酸可以口服，耐酶，对G+细菌的作用不及青霉素G，对革兰阴性肠道杆菌或肠道球菌亦无明显作用，主要用于耐青霉素G的金葡球菌感染以及需长期用药的慢性感染。,3、广谱青霉素类 包括氯苄西林 、阿莫西林及匹氨西林。特点：耐酸可口
4、服，不耐酶而对耐药金葡菌感染无效，对G+和G-细菌均有杀菌作用，但对G+菌的作用略逊于青霉素G，对绿脓杆菌无效。用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒，也可用于尿路和呼吸道感染。阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。 4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 包括羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：不耐酸不能口服，不耐酶，广谱且对绿脓杆菌作用较强。用途：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。,5、主要作用于革兰阴性菌的青霉素类 包括美西林和替莫西林。特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定但对G+菌的作用甚微，因此主要用于革兰阴性菌感染的治疗,第六节、非典型b-内酰胺类抗生素,（一）头霉素
5、类 （二）拉氧头孢 （三）硫霉素类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五）-内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类 头霉素（cephamycin）自链霉菌获得的-内酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。头霉素化学结构与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前广泛应用者为头孢西丁（cefoxitin），抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。 （二）拉氧头孢 拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam），化学结构属氧头孢烯，1位
6、硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌谱广，抗菌活性与头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。,（三）硫霉素类 硫霉素（thienamycin）化学结构属碳青霉烯类，噻唑环有饱和链，1位硫为碳取代，抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低，但稳定性极差，无实用意义，亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为本品与肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）的合剂，称为泰宁（tienam），稳定性好，供静脉滴注。 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（aztreonam）是第一个成功用
7、于临床的单环-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。,（五）-内酰胺酶抑制剂 1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 为氧青霉烷类广谱-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀（augmentin，氨菌灵）与泰门汀（timentin），为克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍的制剂。 2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 为半合成-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用
8、，抗菌作用略强于克拉维酸，但需要与其他-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。优立新（unasyn）为舒巴坦和氨苄西林（1：2）的混合物，可供肌肉或静脉注射。舒巴哌酮（sulperazone）为舒巴坦和头孢哌酮（1：1）混合物，可供在静脉滴注。,第七节、头孢菌素,化学结构式,头孢菌素 第一代 头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢拉啶（先锋霉素VI） 第二代 头孢呋辛 头孢孟多（头孢羟唑） 头孢替安 第三代 氨噻肟类 头孢噻肟 头孢噻肟舒巴坦 头孢唑肟 头孢三嗪（头孢曲松） 头孢地嗪 头孢甲肟 抗绿脓杆菌 头孢哌酮 头孢哌酮舒巴坦 头孢他啶 第四代 头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定,1、各种头孢菌素均为头
9、孢烷酸的衍生物，其游离酸或取代酸都是有机酸，一般不溶于水，但其钾盐、钠盐则易溶于水，所以临床应用的头孢菌素类的注射剂型主要制成钠盐或钾盐。 2、头孢烷酸含有不稳定的-内酰胺环,在有水分子存在的条件下易被水解，碱、酸和温度升高均能促进水解。所以临床应用的头孢菌素注射剂型多制成固体剂型的粉针剂。 3、注射用头孢菌素多制成钠盐和钾盐的干燥结晶或粉末,密封于安瓿中。这种粉针安瓿剂在室温下可保存23年，临用前加入注射溶媒溶解后需及时使用。 4、口服用头孢菌素类是一些化学稳定性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢氨苄、头孢,第一代头孢菌素 较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌
10、。对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定,仍能被许多革兰氏阴性杆菌产生的-内酰胺酶所破坏。以头孢唑啉(原名先锋 V号)为代表的第一代头孢菌素兼备青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特点。它们对金葡菌、链球菌（肠球菌除外）等革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素。 由于第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌产生的 -内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。它们仅对沙门氏菌属和痢疾杆菌有良好的抗菌作用。对大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、枸橼酸杆菌具有一定的抗菌作用。对吲哚阳性变形杆菌和产气杆菌的作用较差。对塞拉蒂（原译沙雷）氏菌、不动杆菌、绿脓杆菌和
11、粪链球菌耐药或无抗菌作用。 第一代头孢菌素主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。,第二代头孢菌素 除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,由于它们对革兰氏阴性杆菌产生的-内酰胺酶较第一代稳定,抗菌谱也较第一代广,所以显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。对革兰氏阳性细菌,除对痢疾杆菌和沙门氏菌显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌活性，与第一代头孢菌素
12、相近,第三代头孢菌素 对多种-内酰胺酶稳定,对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性。与第一、二代相比，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。 它们除对痢疾杆菌、沙门氏杆菌有高度抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、产气杆菌等均有显著的抗菌作用。其抗菌活性均优于第一、二代头孢菌素。它们对塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代头孢菌素对产酶和不产酶金葡菌一般是敏感或中敏。对金葡菌的抗菌活性虽不及第一、二代头孢菌素为强，但仍属有效范围。它们对粪链球菌抗菌活性亦差。对脑膜炎球菌显示了极为突出的抗菌活性。,第四代头
13、孢菌素 这是近几年才出现的新品种头孢菌素，对多种-内酰胺酶的稳定性很好。与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的抗菌作用有了相当大的提高（但仍未有第一、第二代头孢菌素强），对革兰氏阴性菌的作用也不比第三代头孢菌素差。由此可见，这类抗生素的抗菌谱极广，对多种革兰氏阳性菌（包括厌氧菌）阴性菌（包括厌氧菌）都有很强的抗菌作用。目前我国一般作为三线抗菌药物（特殊使用类）来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。但是，由于抗生素的滥用，对第四代头孢菌素耐药的细菌也开始增多，如鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌等，都已显示出较高的耐药性。,*作用机理 与青霉
14、素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。,*作用用途 本类抗生素为广谱抗生素，抗菌谱较青霉素G广,对金葡菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌和流感杆菌等有效。 临床上主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。 头孢菌素一般不作首选药，因为对敏感细菌其抗菌活性常不及青霉素等。对于耐青霉素的细菌，由于本类抗生素价格昂贵，常可采用红霉素或氯霉素等代替。,谢谢,
