天然药物化学2011

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1、Medicinal Chemistry of Natural Products,第四章 天然药物化学,天然药物化学（The Medicinal Chemistry of Natural Products） 植物化学 （Phytochemistry） 中药化学（The Chemistry of Traditional Chinese Medicine） 中草药成分化学（The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs）,概念 天然药物的定义： 由动、植物、矿物和微生物原料发酵形成的药物通俗地称之为中草药，是传统药、民间药、民族药的总称。,

2、第一节 绪论,天然药物化学的定义： 运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。,研究内容： 各类天然药物的化学成分结构特征、理化性质、提取分离方法、结构测定以及生物合成途径。 根据已阐明结构的成分，按植物亲缘关系在植物界中探询同类成分，以扩大植物的药用资源，发掘新的有效成分； 研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的变化情况，以便掌握中草药品质的规律。 化学成分在体外及生物体内的代谢和动力学研究，以及构效关系、化学分类学等内容。,天然药物之所以能够治病，其物质基础在于所含有的化学成分。一种天然药物中往往含有结构和性质完全不同的多种成分 。 有效成分或生理活性成分与无效成分的概念不

3、能简单、机械地加以理解。,天然产物是人类赖以生存的条件，对人类友好，是朴素药物的来源；其次，天然产物具有生物多样性(biodiversity，biological diversity)，为药物筛选提供了天然的样品库；再次，天然产物具有化学多样性(chemodiversity)。几世纪以来用于人体治疗的传统天然药物，可以认为在开始生物活性筛选之前就已经成功地完成了针对各种治疗目的的临床试验, 国际发展史,1. 天然药物化学的建立与形成,观点1: “植物中只有酸性物质” 观点2: “植物中有机酸的研究促成有机化学 及植物化学的形成” 观点3. “生物碱的研究是天然,药物化学发展的开端。”,1803

4、 1806 吗啡(鸦片),德罗逊 (Derosen) 斯托勒 (Sertrner),1818 士的宁碱 1820 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,morphine, 国际发展史,2. 天然有机合成化学的建立与发展,1）“生命力”学说的提出,瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为： “有机化合物的变化只能受生命力所支配”。,2）有机化合物的合成,1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrich woler) 在实验室用无机化合物合成了脲,2KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCN NH4OCN H2NCONH2,

5、氰酸钾,硫酸铵,氰酸铵,德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。,由此促进了有机合成化学的发展。,美登木碱 (Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),长春碱 (Vinblastine) 长春新碱 (Vincristine),3）大规模寻找天然活性物质,（二）国内发展史,1. 古代“本草化学”的实践经验和发现阶段,1）冶金的实践,古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术” 创造了许多实验方法，开拓了化学研究途径。,上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳 等元素的记载，如：,宋应星著： 天工开物 记载有锌的冶炼和氧化 锌(亚铅华)的制备。 明崇祯十

6、年 (1637年),我国明确记载锌的冶,炼，其后经印度传至西欧。,2） 炼丹与无机合成药物的实践 世界上最早的无机合成化学药物： 水银 (Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、轻粉(Hg2Cl2) 记载：轻粉由汞 (Hg)、白砂 KH(SO4)2、食盐 (NaCl)配伍，经升华而 得。这是一个伟大的化 学实践。 黄降汞(HgO)、白降汞HG(NH2)Cl软膏、甘汞等一直作为世界药物用到现在。 朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。,6Hg + 2KH(SO4)2 + 6NaCl + 2O2 K2SO4 + 3Na2SO4 +3Hg2Cl2,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,3） 炼丹术

7、与升华药物的实践发现,炼丹术发展了升华法，如樟脑的精制：,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,洪遵 (1176年) 经验方,才提出樟脑纯品。,详细记载樟脑有关提炼和升华,精制的操作。,“樟脑”始见于经验方，由 马可波罗带到西方。,明弘治 (1505年) 本草品汇精要,有樟脑记载。,欧洲18世纪 下半叶,4）汞齐法技术的实践 汞齐法曾用为冶金术。 “银”在名医别录中被列为中品，用作镇惊剂。 “银膏”是“用白锡和银铂及水合成之，凝硬如 “银”，用于 “补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。 记载着唐本草的制银屑法： “银铂以水银消之为泥，合硝石及 盐为粉，烧出水银，淘去盐石， 为粉及细”。,李时珍

8、 (1518-1592) 本草纲目,硝石列为上品，硫磺列为中品药。,神农本草经,本草纲目,当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”，从而成为世 界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导。,其产生爆炸的原因是：,5）黑火药的配伍实践,黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。,“黑火药”配方,主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、,木炭(C)三者的粉末混合物。,2KNO3 3CS N2 + 3CO2 + K2S 1694卡,商周(前256 前1766),酿酒业十分成盛行,6）酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践,诗经(前476776年),记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字,记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物，,

9、经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。,齐民要术(五世纪),圣惠方(932992年),用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经曲,发酵制得的没食子酸。,记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。长,霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的,有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要,早二百多年。,发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子,酸鞣质资源生产没食子酸。,本草纲目(1518-1592),改正日本药局方注释(第六版)(1953年),7) 提取分离纯化方法制取纯成分的实践 除上述樟脑的提取和升华精制 外,有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、 药酒的浸提，丹参用羊脂浸提。 关于“秋石”的制备中有煎熬、 溶解、过滤、浓

10、缩、结晶等操 作。 “射罔膏”即乌头碱的制法：取新鲜草乌汁，经沉淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现“黑砂点子”；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质，上箭最快，到身数步即死”。 这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833年提出，1860年才制得结晶。,本草纲目拾遗 (1765年),本草纲目 (1518-1592),国外学者的评价： 我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代科技史五十余年，在其巨著中国科学技术史中写道： “现代人之所以更为优秀，是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘，我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献，就不可能有我们西

11、方文明的整个发现历程。” 他指出“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus, 14931541) 将水银、锑、铋等矿物作药物 (原来公认草药) 的时候， 存在着很大的争议，而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。” 他还指出：“ 中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”,2. 近代天然药物化学的引进和创建阶段,1) 二十年代 主要成就是麻黄碱的研究,同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。,2) 三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩吻、洋金花、,除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。,赵承嘏、黄呜龙等：延胡索延胡索乙素(dl-Tetrahy

12、dropalmatine),庄长恭等：粉防己防己诺林碱(Fangchinoline)；粉防己碱(Tetrandrine),延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱 R=OH,2. 近代天然药物化学的引进和创建阶段 3) 四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分，定出了常山生物碱的分子式、母核，并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参、射干、使君子等也做了许多工作。 这三、四十年中，我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作，但在化学成分结构的研究上却较少突破，新成分的发现也较少。,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段 五十年代以后 1）利用丰富药源生产药物

13、麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。 2）减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。 3）民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段 4）特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。 5）改构药物 如抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。 6）合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新

14、素、罂粟碱等。,二、天然药化研究发展趋势,(一) 化学结构研究,1. 快速,morphine,发 现,确 定 结 构,人工合成证实,Reserpine,提取分离: 1803-1806,提出结构: 1925,合成证实: 1952,1952-1956,2. 微量,生物碱 (Alkaloids),1803-1952 950 950,1952-1962 1107 2057,1962-1972 3443 5500,1972-1987 4500 10000,莲心碱 (Liensinine),(一) 化学结构研究,3. 准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R 60年代 1H-NMR 70年代 1

15、3C-NMR 80年代 2D-NMR MS X-ray,二、天然药化研究发展趋势,(二) 研究的重大转变,病理模型 动物模型 离体器官 分子水平 酶 水 平 血清药理,粗总皂苷: 天 然 4.1 % 组织培养 21 %,薯蓣皂苷元: 天 然 1. 5 % 组织培养 2. 5 %,(四) 注重结构改造和仿生合成,1) 解决植物活性成分含量偏少 2) 合理保护药用资源,1. 活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分 2. 由单纯化学转向生物活性成分研究 3. 由单味中药转向复方中药 4. 生物活性检测转向分子水平,(三) 组织培养,（一）基本骨架类型及其结构特征 1. 基本骨架 2. 主要活性化合

16、物 （二）各类成分的理化性质 1. 共性 1) 鉴别反应 (1) 沉淀反应 (2) 显色反应 2) 溶解性 3) 酸碱性 2. 特性 （三）各类成分的提取分离方法 1. 利用不同溶解度 2. 利用不同酸碱性 3. 利用层析分离法 （四）各类成分的结构测定方法 1. 各类成分的主要化学反应 2. 主要成分的波谱特征,三、学习天然药物化学方法,理 论 和 实 践 并 重,特别注意,性质：是应用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科；在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科 任务： 研究中药的有效成分 研究其化学成分的类型、理化性质 研究主要类型的化学成分的结构鉴定 新药的创制