内酰胺类抗生素_12

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1、-内酰胺类抗生素,-内酰胺环,抗菌活性强 抗菌谱广 毒性低 疗效高 品种多,第一节-内酰胺类抗生素,分类 抗菌作用机制 耐药机制,一、分类,青霉素类,6- 氨基青霉烷酸（6-APA）,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,7- 氨基头孢烷酸（7-ACA）,MORE,MORE,MORE,作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制细菌细胞壁合成 胞壁缺损，菌体膨胀、裂解 触发细菌自溶酶(autolysins)活性 菌体溶解，死亡,二、作用机制,细胞质 细胞膜 细胞膜外,细菌细胞壁合成示意图,转肽酶,交叉联结,细胞壁延伸,合成前体物质,合成肽聚糖单体,G-菌

2、细胞壁的肽聚糖结构,G+菌细胞壁的肽聚糖结构,D-羧肽酶 内肽酶,-内酰胺类,注：细菌种类不同，所含PBPs数目不等; 分类学上相近的细菌,其PBPs类型及生理功能相似。,-内酰胺类抗生素的作用靶位 青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs),G+菌细胞壁合成单体,G-菌细胞壁合成单体,青霉素,D-丙氨酰-D-丙氨酸,青霉素和D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构,N,转肽酶催化反应和青霉素抑制作用,-内酰胺类抗生素的作用特点,-lactams 对真菌感染无效,对已合成的细胞壁无影响,-lactams 对繁殖期细菌的作用较静止期强,哺乳动物的细胞没有细胞壁,-la

3、ctams 对人和动物的毒性小,真菌的细胞壁没有粘肽,-内酰胺类抗菌的必要条件,（穿透屏障）,（亲和性）,（水解屏障）,透过G+菌细胞壁或G菌外膜,对-内酰胺酶的稳定性,与靶点（ PBPs ）结合的亲和力,Figure,三、耐药机制,与药物结合 -内酰胺酶 牵制机制或陷阱机制(trapping mechanism) 改变PBPs 如耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生PBP2 改变菌膜通透性 G-细菌跨膜通道 孔道蛋白 增强药物外排 主动外排系统 缺乏自溶酶 杀菌作用下降或仅有抑菌作用,水解机制,产生水解酶

4、内酰胺酶(-lactamase),G+与G-细菌的细胞膜、壁结构,青霉素结合蛋白,青霉素结合蛋白,-内酰胺酶,-内酰胺酶,药物,革兰阴性菌 革兰阳性菌,母核(6- 氨基青霉烷酸/6-aminopenicillanic acid, 6-APA): -内酰胺环+噻唑烷环; -内酰胺环对抗菌活性起重要作用 侧链:半合成青霉素,青霉素类的基本结构,第二节 青霉素类(penicillins),按抗菌谱、耐药性分类 窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V 耐酶青霉素类:甲氧西林、苯唑西林 广谱青霉素类:氨基青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类: 羧基青霉素、磺基青霉素、脲基青霉素 抗革兰阴性杆菌青霉素类:美西林

5、,一、窄谱青霉素类 青霉素G(penicillin G,苄青霉素) 【来源】 青霉菌 天然青霉素 【化学】 侧链为苄基,苄青霉素 有机酸，常用钠盐或钾盐； 干粉稳定； 易溶于水,水溶液不稳定,可被酸、碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物,故需用时新鲜配制,【体内过程】,一般采用im，不宜口服 主要分布于细胞外液,脂溶性低,进入细胞量少;脑膜炎时进入CSF的量 10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌排出 t1/2约0.51h （短效） 青霉素难溶制剂(延长作用时间) 普鲁卡因青霉素 24h/1次80万U im. 苄星青霉素(长效西林) 15d/1次120万U im.,【抗菌作用及临床应用

6、】,G+菌 G-球菌 少数G-杆菌 螺旋体 放线菌,所致疾病,G+菌感染 G+球菌感染 溶血性链球菌蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等 肺炎链球菌大叶性肺炎、脓胸等 敏感的金葡菌疖、痈、败血症等 草绿色链球菌、肠球菌心内膜炎 G+杆菌感染（配合抗毒素血清治疗） 炭疽杆菌炭疽 白喉杆菌白喉、白喉带菌者 破伤风杆菌破伤风 产气荚膜杆菌气性坏疽 艰难梭菌伪膜性肠炎 丙酸、真、乳酸杆菌内源性条件致病菌,G菌感染 G球菌感染 脑膜炎球菌流脑 淋球菌淋病 G杆菌染感（少数） 流感嗜血杆菌呼吸道感染 杜克嗜血杆菌软性下疳 百日咳杆菌百日咳 螺形菌感染 小螺菌鼠咬热,螺旋体感染 梅毒、雅司螺旋体梅毒、雅司(首选) 钩

7、端螺旋体钩体病 回归热螺旋体回归热 放线菌感染 放线菌放线菌病,过敏反应(降解物或高分子聚合物导致) 药疹和血清病型反应 多但不严重 过敏性休克 少见而严重 过敏性休克的主要防治措施： 详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用； 避免滥用和局部用药； 避免在过度饥饿时用药 不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用 注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试； 药物必须临时配制； 注射后应观察半小时； 一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素,【不良反应】, 赫氏反应(Herxheimer reaction) 在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。可能是螺旋体抗原

8、与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原的关系 其他不良反应 局部反应 肌注钾盐较明显 高钾、高钠血症 大剂量静脉给药可发生 青霉素脑病 鞘内注射或大剂量静滴可发生,青霉素G的缺点,窄谱 不耐酸 不耐酶 易过敏,青霉素V (penicillin V, phenoxymethypenicillin,苯氧甲青霉素) 特点: 耐酸可口服 不耐酶、窄谱,类似青霉素 仅用于非严重感染,二、耐酶青霉素类 特点:耐酶,用于耐青霉素G的金葡菌感染的治疗;抗菌谱同青霉素G, 但抗菌活性较低。 甲氧西林(methicillin) 第一个耐酶品种,不耐酸;MRSA(耐甲氧西林的金葡菌) 系产生新的青霉素结合

9、蛋白(PBP2)所致 异噁唑类青霉素：耐酸可口服 苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林,吸 收 率、活 性,oxacillin cloxacillin flucloxacillin dicloxacillin,三、广谱青霉素(氨基青霉素) 特点: 广谱：对G+菌作用略次于青霉素G,对肠球菌有较好作用,对G-菌作用强,对铜绿假单胞菌无效;耐酸可口服;不耐酶,对耐药金葡菌感染无效。 氨苄西林(ampicillin):主要用于治疗伤寒、副伤寒 、呼吸道、尿道感染等 阿莫西林(amoxycillin,羟氨苄西林):对肺炎球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强,口服吸收较好,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素

10、 特点:对G+菌作用不及青霉素G,对肠球菌作用弱,对G-菌作用强且抗菌谱广,对铜绿假单胞菌有效;不耐酸,不耐酶。 羧基青霉素 羧苄西林(carbencillin,羧苄青霉素): 抗铜绿假单胞菌、变形杆菌;常与庆大霉素联用起协同作用(但不能混合在同一容器中),磺基青霉素 磺苄西林(sulbenicillin):抗铜绿假单胞菌比羧苄西林强,常用于泌尿生殖道和呼吸道感染 脲基青霉素 哌拉西林(piperacillin,氧哌嗪青霉素):血浆蛋白结合率低,脑中浓度较高；G菌作用强,并对各种厌氧菌有效。 *呋苄西林(furbenicillin) 阿洛西林(azlocillin) 美洛西林(mezlocil

11、lin) 阿帕西林(apalcillin),五、抗革兰阴性杆菌的青霉素类 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam) 替莫西林(temocillin) 特点: 对G-杆菌作用强,但对铜绿假单胞菌无效,对G+菌作用弱;作用靶位PBP2,为抑菌药不耐酸,不耐酶 美西林仅对部分肠杆菌科细菌有效 替莫西林对大部分G-杆菌有效,第三节 头孢菌素类(cephalosporins),母核(7- 氨基头孢烷酸/7-aminocephalosporanic acid,7-ACA): -内酰胺环+噻嗪环; -内酰胺环对抗菌活性起重要作用 侧链:R1影响抗菌谱和对-内酰胺酶的稳定性R2影

12、响其体内过程、抗菌谱及某些药理特性,按抗菌谱、耐药性、肾毒性等不同分类 第一代头孢菌素:头孢噻吩、头孢拉定 第二代头孢菌素:头孢呋辛、头孢克洛 第三代头孢菌素:头孢哌酮、头孢噻肟 第四代头孢菌素:头孢匹罗、头孢利定,【体内过程】 1.多数需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等药耐酸可口服； 2.吸收后分布良好，能透入各组织，易透胎盘，进滑囊液、心包液。头孢呋辛和第三代头孢菌素能分布前列腺、房水和胆汁，透过血脑屏障。 3.一般经肾排泄，但头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄，头孢曲松t最长(8h)。,四代头孢菌素的特点比较,常用头孢菌素的临床应用,【不良反应】,过敏反应 与青霉素有部分交叉(

13、5-10%)， 偶见过敏性休克； 局部反应 胃肠反应(po)、静脉炎(iv) 肾毒性 常见于第一代头孢菌素； 二重感染 第三、四代偶见 双硫仑样反应 头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原血症或血小板减少 高剂量头孢孟多、头孢哌酮 中枢神经系统反应 大剂量偶见,第四节 非典型-内酰胺类抗生素,一、碳青霉烯类 亚胺培南(imipenem) 广谱、强效、耐酶; 体内脱氢肽酶灭活,需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)等量配比成复方注射剂泰能(tienam)。 胃肠反应、CNS反应及肾损害,(carbopenems),美洛培南(meropenem) 对肾脱氢肽酶稳定,CNS毒性轻 帕尼培南(pa

14、nipenem) 与倍他米隆(betamipron)组成复方,倍他米隆可抑制帕尼培南在肾脏的蓄积,二、头霉素类 同第二代头孢菌素 头孢西丁(cefoxitin) 对厌氧菌有良效, 对酶高度稳定； 用于盆腔、腹腔和妇科的混合感染,(cepharmycins),三、氧头孢烯类 同第三代头孢菌素 拉氧头孢(latamoxef) 对酶高度稳定, CFS、痰液中含量高,t1/2，对厌氧菌作用强。 用于尿路、呼吸道、胆道感染及脑膜炎、败血症等 双硫仑样反应、低凝血酶原血症或血小板,(oxacephalosporins),四、单环-内酰胺类 氨曲南(aztreonam) 具耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏等优

15、点, 对需氧G-菌有强效 用于青霉素过敏患者及常用作氨基苷类的替 代品,(monobactams),克拉维酸 (clavulanic acid),他唑巴坦 (tazobactam),舒巴坦(sulbactam),第五节 -内酰胺酶抑制药,(-lactamase inhibitors),革兰阴性菌 革兰阳性菌,特点 本身作用微弱,但能与-内酰胺酶形成稳定复合物后抑制其活性 增强与联用的-内酰胺类抗生素的抗菌活性 对不产酶菌无增强效果 与配伍药的药动学特性多相似,克拉维酸: +阿莫西林 +替卡西林 舒 巴 坦: +氨苄西林 +头孢哌酮 +头孢噻肟 他唑巴坦: +哌拉西林,奥格门汀(po) 替门汀,优立新 舒普深 新治菌,他巴星,-内酰胺类抗生素的复方制剂,广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 第三代头孢菌素,+-内酰胺酶抑制药,广 谱