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1、1,院内肺炎与抗菌药物的合理应用,首都医科大学附属北京朝阳医院 北京市呼吸疾病研究所 感染和临床微生物科 于晓敏 曹彬,2,定义,HAP (院内获得性肺炎) “入院后至少48小时发生的肺炎，而且入院时并不处于感染潜伏期。” VAP (呼吸机相关性肺炎) “气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎。” HCAP (医疗机构相关性肺炎) “透析、伤口护理、住养老院”,3,HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加； 迟发HAP（5天）、有基础病HAP MDRs感染率高、病死率高 HAP/VAP/HCAP多由细菌感染引起，多种致病菌多见 GNB多见：绿脓杆菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌；或MRSA；
2、厌氧菌少见 MDRs分布：地区差异、医院差异、病人差异，因此当地致病菌流行病学值得重视。,流行病学,Infect Clin N Am 2004；18: 939-962， Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416,4,革兰阴性菌总发病率变化不大，是HAP主要病原菌 2003年HAP阴性菌占65.9% 不动杆菌增长快 革兰阴性菌耐药率明显增加 耐三代头孢菌素的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌增加 耐泰能和头孢他定的绿脓杆菌增加 耐泰能、头孢他定、阿米卡星的不动杆菌增加,HAP病原菌的变迁 （NNIS 1996-2003）,Clin Infect Dis 200
3、5；41: 848-854,5,多中心、前瞻性调查研究。 参加单位：13家大型教学医院 研究对象：呼吸科病房和RICU所有确诊HAP研究周期：2008年8月至2010年12月,中国九城市13家大型教学医院HAP临床调查,刘又宁，曹彬，等. 中华结核和呼吸杂志 2012，35（10）:739746,6,参加单位,7,（二）病例入选标准,年龄18周岁,且符合美国CDC2004年HAP诊断标准的患者均应入选。诊断HAP需同时满足下表中1、2、3、4条。,8,（三）、病例排除标准,入院时已经存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者。 原有肺部基础疾病，且新出现的肺部阴影不能排除为基础病进展所致者。 AID
4、S患者或活动性肺结核患者。 正接受临床试验、其数据不允许在本研究中使用的患者。,9,HAP发病率,注：部分患者由其他科室或病区转入，未纳入发病率计算,全因病死率为22.3%（135/610），91.0%（555例）患者发生HAP前90天内用过抗菌药物,10,入选病例性别构成比例,11,入选病例年龄构成比例,12,HAP发病时间,13,发病前的机械通气情况,14,主要临床症状和体征(n=599),15,致病原总体分离情况(599例分离到694株菌),16,142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性,17,82株铜绿假单胞菌的抗生素敏感性,18,48株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性,受试菌株包括为肺炎克雷伯杆
5、菌23株、大肠埃希菌19株、肠杆菌属6株。 4株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌,19,49株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性,ORSA,20,20,1999-2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化,21,2012年支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌的敏感性（n=32）,22,2012年支气管肺泡灌洗液中鲍曼不动杆菌的敏感性（n=35）,23,2012年支气管肺泡灌洗液中金黄色葡萄球菌的敏感性（n=21）,MRSA:71.4%,24,2008-2012年碳氢霉烯类耐药肠杆菌科细菌（n=24）,肺炎克雷伯菌 18,阴沟肠肝菌 1,产气肠肝菌 2,大肠埃希菌 3,25,复发性VAP危险因素分
6、析 PNEUMA Trial Group,发生VAP后28天，复发率27% 复发性VAP的病死率65%（72/110） 高龄，女性 非发酵菌感染（绿脓，不动）；MRSA 呼吸机依赖，持续发热，肺损伤重,Alain Combes, Jean Chastre,et al. Crit Care Med 2007; 35:146154,26,结论,重视HAPVAP的病原学研究 可以不依赖纤支镜技术 中国呼吸科RICU多中心调查 HAP主要病原学依次为：鲍曼不动、绿脓杆菌、肠杆菌科菌和MRSA 中国HAP主要病原菌耐药率高,27,HAP的临床诊断 Johanson criteria(Ann Intern
7、 Med 1972;77:701-6),必要条件：胸片新出现的浸润影 同时满足下列至少一项临床表现： 发热 白细胞升高 脓性分泌物,28,CPIS(Clinical pneumonia infection score)评分,CPIS评分 0 1 2 气道分泌物 无 非脓性分泌物 脓性分泌物 胸片 无浸润 有浸润（除外CHF和 ARDS) 体温（oC） 36.5and38.4 38.5and38.9 39or36 白细胞（mm3） 4000and10000 11000 11000 +杆状核 50% PaO2/FiO2 240orARDS 240,无ARDS 气道吸出物 1+或没有生长 1+ 1+
8、，并且同革兰染 细菌培养 色结果一致,Pugin J, et al. Am Rev Respir Dis, 1991: 143, 1121,29,临床诊断和CPIS的诊断价值,“金标准”：肺组织病理+肺组织细菌培养阳性 25例VAP死亡后立即尸解 敏感性 特异性 胸片 92% 33% 1项临床 46-77% 42-58% 胸片+2项临床 69% 75% CPIS 77% 42%,Neus Fabregas, et al. Thorax 1999;54:867-873,30,Luna CM, et al. Chest 1997;111:676-685.,起始经验性抗生素-VAP预后关系,132
9、例临床诊断VAP；临床诊断内24小时接受BAL 65 BAL(+), 67 BAL(-) 全部符合VAP3条临床标准： BAL(+) 比BAL(-)多 两组病死率相同：71% and 64% 65例 BAL(+) 适当抗生素：病死率38% 不恰当抗生素：病死率91%（p0.001),31,经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关,Kollef CID 2000; 31: S 131-138.,32,主要的MDR革兰阴性杆菌,产ESBLs肠杆菌科细菌 大肠埃希菌 克雷伯菌菌属 其它菌属 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE) 克雷伯菌属 肠杆菌属 其它菌属 非发酵革兰阴性杆菌 假单胞菌属 不动杆菌属 寡养
10、单胞菌,33,11,细菌耐药性问题严重 全耐药细菌感染无药可用,肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋势,鲍曼不动杆菌全耐药率（泛耐药）的上升趋势,来自CHINET全国细菌耐药监测网数据,34,12,35,13,36,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物，用于重症及/或有基础疾病感染患者 根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等 ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议),37,问题 头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感染？,争论仍在进行中 至少，中
11、重度感染不适用 轻中度感染如尿路感染是否适用？ 有认为可以 可能内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合适,38,XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗,多黏菌素（国内无供应） 替加环素（常需合用） （头孢他啶、头孢吡肟）克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）？ 氨曲南阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）,39,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战， 在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,40,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-
12、416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案,41,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90
13、:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,42,PDR鲍曼不动杆菌：亚胺培南与舒巴坦联合,对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Age
14、nts.2010; 36:243246,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,43,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳
15、青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是 (n=12),是 (n=5),是 (n=26),否 (n=29),否 (n=24),否 (n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,44,Hsueh PR, et al. Unpublished data,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素,时间 (小时),菌落计数 (Log CFU/mL),MIC：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素(C), 2.0
16、 g/mL,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,45,Emanuele Durante-Mangoni, et al. Clin Infect Dis. (2013) 57 (3): 349-358,XDR鲍曼不动杆菌：多粘菌素+利福平vs多粘菌素,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应,多中心、平行、随机对照临床研究 意大利5家ICU、210例XDR鲍曼不动杆菌感染 单药治疗组：colistin, 2 MU every 8 hours intravenously；联合治疗组：colistin, 2 MU every 8 hours rifampicin 600 mg every 12 hours intravenously 结果：90例死亡（43%） 30天病死率：两组无差别（p0.95） 病原学清除率：联合治疗组高于单药组（p0.034）,46,Carmen Pea et al. Clin Infect Dis.
