2型糖尿病药物治疗新进展1

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1、2型糖尿病药物治疗新进展,兰州大学第二医院 任建功,2型糖尿病药物治疗中的问题,应该首选什么样的药物？ 剂量应该以什么样的速度增加？ 希望达到控制的血糖水平是什么？ 何时开始联合治疗？ 2-3种药物如何联合治疗较好？ 这些药物的安全性如何？,2型糖尿病治疗目的：医生的考虑,超越血糖 全面关怀,改善细胞功能， 延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,糖尿病的降血糖治疗,饮食治疗 运动治疗 药物治疗 口服降糖药 胰岛素 血糖监测 糖尿病教育,口服降糖药的应用原则,掌握适应症,从小剂量开始,合理联合用药,兼顾其它治疗,考虑相互作用,1型糖尿病,2型糖尿病肥胖者,2型

2、糖尿病消瘦者,应用原则,2型糖尿病高血糖控制的策略 和治疗路径,2型糖尿是病是一种进展性的疾病 随着病程的进展，常常需要联合治疗 生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，需贯穿于治疗的始终 如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗,一线治疗：单纯生活方式不能使血糖控制达标者 首选二甲双胍，对于无禁忌证者应一直保留在治疗方案中 不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 二线治疗：一线治疗血糖未达标者 加用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 不适合使用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂者可选用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂 不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治

3、疗,三线治疗：二线治疗血糖未达标者 加用胰岛素治疗 或 3种口服药间的联合治疗 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可用于三线治疗 四线治疗：三线治疗血糖未达标者 调整为多次胰岛素注射治疗,采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂,2型糖尿病高血糖治疗路径,HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1,绿色路径是根据药物的卫生经济学、疗效和安全性的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径 蓝色路径为与绿色路径相应的备选路径,口服降糖药物,各类药物降糖疗效,Nathan D, Buse J, Davidson M,

4、Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识 Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,双胍类（biguanides）,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制糖原异生及糖原分解 抑制肠道葡萄糖的吸收 特点：改善糖代谢、降低体重，不影响血胰岛素水平，对正常人无降糖作用,双胍类药物,适用于肥胖的2型糖尿病病人 二甲双胍最小有效剂量，500mg/日 最大剂量1500mg/日（国外3000mg/日） 可与磺脲类、糖苷

5、酶抑制剂、噻唑烷二酮类、餐时血糖调节剂、以及胰岛素合用 进餐时服用或餐中服用，可减少胃肠道反应 主要副作用乳酸性酸中毒、胃肠道反应 肝肾功能障碍、缺氧性疾病时不能使用,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,双胍类：二甲双胍,优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS),禁忌症 肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤

6、过率60mlmin-1） 肝功能不全 严重感染 缺氧 接受大手术的患者 作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,磺脲类,作用机制 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力 HbA1c下降1%-2% 低血糖风险 使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和 肝、肾功能不全者 其他作用 增加体重,常用的磺脲类药物,磺脲类药物使用方法,适用于非肥胖的2型糖尿病病人 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 每种药物最大剂量通常为6片 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用 主要副作用-低血糖,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临

7、床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素 促泌剂,有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮 患者依从性差时，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物 消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量合剂,TZDs,作用机制 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 降糖效力 HbA1c下降1%-1.5% 低血糖风险 单独使用时不导致低血糖； 与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险 不良反应 体重增加和水肿； 增加骨折和心力衰竭风险,噻唑烷二酮类的安全性,对肝功能影响： 在TRG上市前的与安慰剂对比试验中，丙氨酸转氨酶(ALT)升至

8、正常高限3倍以上者为1.9，安慰剂为0.6(3475)。上市后监测有10余例发生严重肝损害。 RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17(63455)，安慰剂0.18(1561)；PIO 0.26(41526)，安慰剂0.25(2793)。 在离体肝细胞毒性研究中，TRG 20molL显示肝毒性，而RSG100molL无肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2。,血浆容量增加有关的副反应： 使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使Hb及HCT轻度降低，多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定。 水肿及贫血的发生率于TZD组

9、高于安慰剂，水肿：RSG 4.8比1.3，PIO 4.8比1.2；贫血：RSG l.9比0.7，PIO 1.0比0.0。 于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。 临床试验中，用RSG、PIO病人经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变。对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。,体重变化： 用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPAR激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加有关。体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强。临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重新分布，对心血管代谢病风险较

10、小的皮下脂肪增多，而风除较大的内脏脂肪减少。 低血糖： TZDs为抗糖尿病药而非低血糖药，不刺激内源性Ins分泌，单独应用时甚少引起低血糖，但与其他治疗糖尿病药物合用，则可出现低血糖，应注意。,噻唑烷二酮类的临床应用指南,首剂actos是每天30毫克，avandia是每天4毫克 8-12周后开始增加剂量（调整药物前检查肝功能是否 正常） 最大剂量：actos是每天45毫克，avandia是每天8毫克 在开始治疗以前以及首次治疗一年内，每两个月一次，以后每3个月一次检查肝功能 需要监测病人有无贫血、体重增加和水肿情况,禁忌症 心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)心功能分级级以上 活动性肝病或转氨酶升

11、高超过正常上限2.5倍以上 严重骨质疏松和骨折病史者,常用剂型剂量,未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者 只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂 已经使用罗格列酮及其复方制剂者 应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药,格列奈类,吸收快、起效快和作用时间短 需在餐前即刻服用 低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻 可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）,化学名 英文名 每片剂量 (mg) 剂量范围 (mg/d) 作用时间 (h) 半衰期 (h) 瑞格列奈 repaglinide 0.5、1、2 116 46

12、1 那格列奈 nateglinide 120 120360 1.3 米格列奈钙片 mitiglinide calcium 10 3060 0.230.28(峰浓度时间) 1.2,-糖苷酶抑制剂,糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人 (空腹血糖不高于160mg/dL) 餐后高血糖的病人 可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用 糖耐量异常的病人?,适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用 低血糖处理 合用-糖苷酶抑制剂的患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差,常用剂型剂量,DPP-4抑制剂,作用机制 通

13、过抑制DPP-4 而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，促进胰岛素分泌 降糖效力 HbA1c 下降1.0% 低血糖风险 不增加 其他作用 不增加体重,DPP-4抑制剂的特性,口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes

14、 Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,降血糖,活性GLP-1 和GIP,DPP-抑制剂,肠促胰素迅速被DPP-4酶灭活,GLP-1受体激动剂,作用机制 激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用 降糖效力 艾塞那肽使HbA1c下降0.8% 利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当 低血糖风险 单独使用不明显增加低

15、血糖发生的风险 其他作用 显著降低体重 不良反应 胃肠道不良反应常见,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ah

16、rn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,胃排空和胃酸分泌,GLP-1,饱腹感,摄食,GLP-1的作用,葡萄糖摄取 激活抗细胞凋亡酶 内皮功能,利尿 钠的排泄,胰岛素分泌/合成 胰高血糖素分泌,谢谢!,