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1、,浅谈临床医学研究 华中科技大学同济医学院 免疫学系 龚非力,个人背景 1942年出生于上海 求学经历（1948-1968） 小学（上海）、中学（上海、武汉）、大学（广州） 工作经历（1968-2008） 长沙、武汉、德国 现任 * 华中科技大学同济医学院免疫学教授 教师生涯倒计时：1517天,“我已经脱离第一线，堕落到了靠卖狗皮膏药为生的时候。”（1995） 王选语录,一、科研意识“我要”科研 二、科学研究程序及实施 三、医学科研及选题 四、医学科研课题申报,一、科研意识 “我要”科研,（一）医疗、教学、科研相辅相成 医疗 * 健康所系、性命相托 * 医疗水平关系患者安危和医院存亡 科研 *
2、 创新性的科研实践有助于提升医疗和教学水平。 * 科研水平是决定大学、医院、学科、教授学术地位和学术影响的关键指标。 教学 * 教学与医疗互动，高水平的教学实践是教学医院有别于普通医院的关键。 * 教学的重要性在于：将以经验积累为主的医学实践上升为理论，进而指导临床。 * 教学并非简单的“付出”和”牺牲”，“教”与“学”相长，教学实践直接促进医疗和科研水平的提高。,（二）“我要”科研 职业身份定位 高等院校、教学医院的高级专业人才。 人生目标定位 本学科有明确专业领域和科研方向、 有较高学术造诣的学术带头人和医学名家。 结论： “我要”科研！“我必须”开展科研！ 脱离科研，在高等院校和教学医院
3、难有出头之日！,裘法祖教授 （1914-2008） 中国普通外科奠基人之一 中国科学院资深院士 同济医院外科和器官移植研究所创始人 湖北省人民政府授予“人民医学家”称号,武忠弼教授 （1919-2007） 我国著名病理学家 德国科学院院士 德国大十字勋章获得者,二、科学研究程序及实施 （一）科研课题设计 （二) 科研课题实施 (三）实验记录和原始实验数据保存 （四）资料分析与论文撰写,（一）科研课题设计 1.文献调研 * 收集和学习国内外相关进展 * 注意：创新点及条件、方法 2. 确定研究目标 * 根据拟解决的关键问题，安排研究人员，选择和准备实验对象、仪器、材料等 * 注意：创新性、现有条
4、件、可行性、伦理学 3. 制定科研计划 * 实验方案（处理因素、观察指标、实验对象、实验条件等）；记录项目和格式；人员分工 * 注意：合理、具体、明确、可操作、符合统计学原则 4. 预实验 * 校正仪器，摸索实验方法，优化实验条件 * 注意：保持仪器良好状态，尽可能确定最佳实验条件 5. 正式实验 完善观察和记录格式，严格按规范进行,（二）科研课题实施 1. 课题实施原则 * 设计实验方案及技术路线 * 确定可靠稳定的实验操作方法 * 精确准备实验材料 * 实验分组(设立对照)，排除非实验因素干扰 2. 确定实验条件 * 制订实验操作流程 * 规范操作技巧 * 落实实验材料来源 * 控制主观误
5、差,（三）实验记录和原始实验数据保存 1. 实验记录的内容 实验名称、实验目的、实验方案（框架式实验方案及实验操作方案）、实验过程、实验结果及分析、实验记录的规范和保存 2.实验小结 实验数据整理和分析、资料解释与科研结论,（四）资料分析与论文撰写 1. 资料统计与整理 2. 实验结果判定 3. 科研结论 4. 论文撰写 5. 论文投送,三、医学科研及其选题 （一）（医学）科研类型 （二）（医学）科研选题 （三）关于临床医学研究,（一）（医学）科研类型 1. 按研究任务深度、广度区分 （1）基础研究（basic research） * 自然现象和物质运动基本规律的理论性研究。 （2）应用研究（
6、applied research） * 借助基础研究获得的科学理论 解决生产或临床实际问题 例如：临床观察、临床治疗试验、现场预防试验、临床实验研究、现场调查研究等。,2.按研究的方法学（手段）区分 （1）实验性研究（experimental research） * 借助实验作为搜集资料、检验假说、获得新知识的主要手段。 * 特点： 预先计划、控制条件 主动引起、复制事物或变革事物自然过程 观察和记录所出现的现象及变量的变化 进行科学抽象 作出结论,（2）调查性研究 现场调查、观察 考察和记录客观、自发（未受干预）的过程 1）前瞻性调查（即“队列研究”，cohort study） * 指在事件
7、（如某型肝炎）发生前的调查。 事先制订计划 按预计可能发生的某些因素（如有无与肝炎病人接触）设比较组（接触组，未接触组） 比较各组该事件（肝炎）发生频率 获得相应结论（例如：接触组肝炎发病率高于未接触组，证明接触是肝炎发生的因素）。,* 优点 1)可在事件发生前周密计划和观察 误差小、结果可靠性高 2）可在事先设计中保证对照组间可比性 所获结论较可靠 * 缺点 观察时间长、耗费人力、物力多 * 对策 先进行回顾性调查 探索初步规律 前瞻性调查 验证回顾性调查所获结论,2）回顾性调查（retrospective study） * 指事件（如鼻咽癌）发生后所做调查。 * 按患者不同条件（如鼻咽癌患
8、者是否感染EB病毒）进行归类分组 统计、分析、比较各组该事件发生频率 获相应结论 （证实EB病毒是否为鼻咽癌诱发因素）,1. 选题的原则,重要性：属重要领域的重要问题 创新性：理论、技术、方法有更新 科学性：符合现代科学理论和伦理 实用性：具有理论和应用价值 可行性：有可能实现课题研究目标,重要性 （1）解决医疗卫生相关的关键问题，如常见病、多发病（心脑血管疾病、恶性肿瘤、老年病等）、 地方病、职业病、传染病等； （2）本地区、本单位具有优势和特色的疾病； （3）符合国家社会经济发展需要的课题。,国家中长期科技发展规划纲要,医学科研重点范围与优先主题 安全避孕与出生缺陷防治 心脑血管病、肿瘤等
9、重大非传染病防治 城乡社区常见多发病防治 中医药传承与创新发展 先进医疗设备与生物医用材料 医学科研重大专项 重大新药创制 艾滋病、病毒性肝炎和结核等重大传染病防治 医学科研前沿技术 靶标发现技术 基于干细胞的人体组织工程技术 医学基础科研 脑科学与认知科学 人类健康与疾病的生物学基础,创新性 * 科学研究的“灵魂” * 创新须以科学性为基础 * 创新的种类 源头创新、理论创新、方法创新、技术创新,组织工程（Tissue Engineering） * 基本原理和方法 体外培养、扩增正常组织细胞（种子细胞） 与生物支架材料（具相容性，可降解、吸收）结合 植入人体 细胞增殖、分化（生物材料逐渐被降
10、解、吸收） 形成新的组织、器官 修复创伤和重建功能,组织工程面临的困境 * 种子细胞来源、老化规律、大规模培养 * 研制具有优良性能的组织工程支架材料 * 克服排斥反应,种子细胞来源 ES细胞 从早期胚胎内细胞团(inner cell mass, ICM)或原始生殖细胞(PGC)分离而来的高度未分化细胞（具有发育全能性），可被定向诱导分化为所有种类的细胞，形成（内、中、外三个胚层）复杂的组织、器官，甚至完整个体。 困惑 来源困难、分化技术难度、人体应用的副作用及限制、伦理,由皮肤细胞诱导分化为多能干细胞! 皮肤细胞（36岁妇女脸部皮肤/胎儿皮肤） 转染Oct3/4、Sox2、KIf4、c-my
11、c（Cell,07-11-19) Oct4、Sox2、Nanog、lin28（Science,11-20) 多能干细胞（iPS),reprogramming between differentiated and default epigenetic states,Treatment of Sickle Cell Anemia Mouse Model with iPS Cells Generated from Autologous Skin Hanna J, Wernig M, Markoulaki S, Sun CW, Meissner A, Cassady JP, Beard C, Bram
12、brink T, Wu LC, Townes TM, Jaenisch R，Science. 2007 Dec 21;318(5858):1920-3. Epub 2007 Dec.6,原创性研究及国际竞争 Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. Cell. 2007 Nov 30;131(5):861-72. In
13、duced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells Junying Yu, Maxim A. Vodyanik, Kim Smuga-Otto, Jessica Antosiewicz-Bourget, Jennifer L. Frane, Shulan Tian, Jeff Nie, Gudrun A. Jonsdottir, Victor Ruotti, Ron Stewart, Igor I. Slukvin, James A. Thomson Sciencexpress 2007 Nov 20 Resea
14、rchers Turn Skin Cells Into Stem Cells.By Gretchen Vogel ScienceNOW Daily News;20 November 2007 Treatment of Sickle Cell Anemia Mouse Model with iPS Cells Generated from Autologous Skin Hanna J, Wernig M, Markoulaki S, Sun CW, Meissner A, Cassady JP, Beard C, Brambrink T, Wu LC, Townes TM, Jaenisch
15、R Science. 2007 Dec 21;318(5858):1920-3. Epub 2007 Dec 6 Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, Antosiewicz-Bourget J, Frane JL, Tian S, Nie J, Jonsdottir GA, Ruotti V, Stewart R, Slukvin II, Thomson JA Science.2007 Dec 21;318(5858):191
16、7-20. Epub 2007 Nov 20,Shinya Yamanaka 山中伸弥,青霉素的发现者弗莱明,2005年诺贝尔生理学或医学奖获得者巴里马歇尔和罗宾沃伦(发现导致人类罹患胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的罪魁幽门螺旋杆菌)。,创新 继承基础上的创新是科学精神的核心内容。 * 科学研究的生命力及其意义在于创新 * 创新的前提是怀疑和批判 * 善于/敢于“批判”和“怀疑” * 辩证的怀疑和批判意识是科学精神的内在要求 * 与时俱进,关于权威 * 尊重权威 * 不迷信权威 * 勇于“批判”权威,王选论王选 “努力奋斗，曾经取得过成绩，现在高峰已过，跟不上新技术发展的一个过时的科学家。” “人们把我看成权威的错误是把时态给弄错了，明明是一个过去时态，大家误以为是现在时态，甚至于以为是能主导将来方向的一个将来时态。”,“院士者，就是他一生辛勤奋斗，做出了贡献，晚年给他一个肯定，这就是院士。所以
