《骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗（22页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、骨髓增生异常综合征的规范化诊断与治疗 新疆克拉玛依市中心医院血液肿瘤科 2009年5月,骨髓增生异常综合症（MDS）,是一组以髓系细胞分化和成熟异常、骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤，伴有外周血细胞减少和红系、粒系、巨核细胞系一系或多系形态学异常，由于遗传不稳定因而高风险向急性髓系白血病（AML）转化。,骨髓增生异常综合征（MDS）是近20余年国内外血液学领域的研究热点，不仅众人关注，而且众说纷纭 . 1982年法、美、英学者首次提出MDS诊断分型标准. 1997年Greenberg提出MDS国际预后积分系统（IPSS）之后，西方学者对MDS认识的一次重大“飞跃”。 2001年WHO专家组重新修订了M
2、DS诊断标准（WHO标准），明确界定该病属造血系统肿瘤 . 2006年，美国学者公布了与英国相似的NCCN-MDS诊断治疗规范；同年，美国NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网(ELN)组织专家在维也纳提出了MDS最低诊断标准（维也纳标准）. 2007年血液学分会红细胞（贫血）学组召开的青岛会议上，专门讨论了MDS疾病性质、诊断及治疗，初步形成对MDS癌性病理特征、多指标综合诊断及分型施治的共识。,MDS恶性造血克隆特征,单克隆性:30%60%MDS患者有持久的克隆性染色体核型异常（如5、7、8、11、20、21、3号染色体或复合型染色体异常），其次是30%左右MDS患者骨髓细胞有
3、某些癌基因（如Ras基因等）激活或抑癌基因失活型突变，部分女性MDS患者的骨髓细胞内可检测到G-6PD同工酶或雄激素受体基因单态性灭活。 低凋亡性:30%左右的MDS患者临床上转化（进展）为急性髓系白血病的事实也强烈支持MDS是一种恶性单克隆造血疾病，代表着正常多克隆造血在目前未知致病因子（多重？）打击下逐步（分阶段？）向恶性单克隆造血进展的病理过程。 异常分化性:近年国内外学者发现MDS患者体内诱导凋亡、监控突变的细胞免疫过度耐受，Th1细胞、激活的效应T细胞并不比正常人高，而Th3(CD4+TGF-+)、Tr（CD4+CD25+FoxP3+）等抑制细胞免疫进而抑制凋亡的调节性T细胞比正常人
4、高，这是MDS恶性造血克隆“低凋亡”的物质基础 ;相对于恶性克隆负荷（比正常人明显增加！）而言，MDS患者骨髓细胞的凋亡没有比正常人明显增加就等于“减低”；临床上MDS病例逐步进展为白血病、即恶性克隆不断扩增的事实虽然“间接”但清楚地表明MDS恶性造血克隆的凋亡不足、应诱导之而非抑制之。 高耐药性:首先被临床白血病样联合化疗的低缓解率所证实，继之有人测定MDS患者原代造血细胞的多药耐药（MDR）蛋白及其编码基因均高表达，也有人认为高耐药性与MDS患者G0期骨髓细胞增多有关（静止期细胞对细胞周期化疗药不敏感）。,MDS的诊断标准,1982年FAB协作组根据骨髓和外周血有发育异常形态学改变的基本特
5、征、加上外周血和骨髓中原始细胞百分率、骨髓中环状铁粒幼红细胞百分率、外周血中单核细胞绝对数1.0109/L及有Auer小体等5个指标将MDS分为难治性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)、难治性贫血伴有原始细胞增多（(RAEB)、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、转变中的RAEB(RAEB-t)等五个亚型。世界卫生组织（WHO）于2001年颁布MDS分型标准2（表1），现已取代了FAB标准成为国际上普遍采用的MDS诊断分型标准。,表1 WHO的MDS分型标准（2001） 亚型 外周血 骨髓 难治性贫血(RA) 贫血 仅有红系发育异常* 无原始细胞或罕见 原始细胞5% 环状铁粒幼
6、细胞15% 难治性贫血伴有环状 贫血 仅有红系发育异常 铁粒幼细胞(RARS) 无原始细胞或罕见 环状铁粒幼细胞15% 原始细胞5% 难治性血细胞减少 血细胞减少(两系减少或 髓系中2个系别中发育 伴有多系发育异常(RCMD) 全血细胞减少) 异常的细胞l 0% 无原始细胞或罕见 原始细胞5% 无Auer小体 无Auer小体 单核细胞ll09/L 环状铁粒幼细胞15% 难治性血细胞减少伴有 同RCMD 除环状铁粒幼细胞)15% 多系发育异常和环状铁 外，余同RCMD1 粒幼细胞(RCMD-RS) 难治性贫血伴有原始 血细胞减少 1系或多系发育异常 细胞过多-I(RAEB-I) 原始细胞5% 原
7、始细胞5%9% 无Auer小体 无Auer小体 单核细胞ll09/L 难治性贫血伴有原始 血细胞减少 原始细胞10%19% 细胞过多-II(RAEB-II) 原始细胞5%19% 余同RAEB-I 有或无Auer小体 单核细胞 ll09/L MDS不能分类(MDS-U) 血细胞减少 粒系或巨核系l系发育异常 无原始细胞或罕见 原始细胞5% 无Auer小体 无Auer小体 MDS伴有单纯del(5q) 贫血 巨核细胞数正常或增加伴有核分叶减少 5q-S) 原始细胞5% 原始细胞5% 血小板数正常或增高 无Auer小体 单纯del(5q),MDS的诊断标准,2006年维也纳MDS工作会议经讨论一致提
8、出一个MDS最低诊断标准。这次会议还提出一个“意义未定的特发性血细胞减少，的术语。其定义是髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）和（或）巨核细胞系（PLT100109/L）；经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；排除一切能引起血细胞减少的原因。这种情况可供临床实践中参考。,MDS最低诊断标准,必备条件:（下面两个条件必须同时具备，缺一不可）下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月） 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞ANC1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L）排除可以成为血细胞减少/发育异常原发
9、原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C 确定条件: 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少10有发育异常，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH） 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞组群HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）显示有单克隆细胞组群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形成显著而持久性减少.,MDS最低诊断标准,说明： a
10、符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似MDS(HS-MDS)” b 如果同时有染色体核型异常，可6个月 c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明 d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“HS-MDS” e “辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没
11、有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断,表4 IPSS积分标准及危度划分,预后参数 积 分 0 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓原始细胞（%） 5 510 1120 2130 染色体核型* 良好 中间 不良 外周血细胞减少 01系 23系 危度划分： 低危：0分 中危I：0.51分 中危II：1.52.0分 高危：2.5分 * 预后良好核型：正常核型，Y，5q，20q。预后不良核型：复杂核型异常（3种异常），7号染色体异常。预后中间核型：除上述两类以外的其他核型异常。 血细胞减少的标准：血红蛋白100g/L；中性粒细胞绝对数1.8109/L；血小板数100109
12、/L。,修订(IWG的)MDS治疗反应标准, 改变疾病自然病程 完全缓解（CR）：反应须持续4周b BM：bls5%c，各系细胞成熟正常，可允许继续存在dysd，但要加以注明 PB：HGB110g/L； ANC1.0109/L； PLT100109/L，无bls，可继续存在dysd 部分缓解（PR）：反应须持续4周b BM：bls较治疗前减少50%，但仍5，不考虑有核细胞增生程度和dysc PB：同CR标准 骨髓CR：bls5，且较治疗前减少50%，但PB血细胞减少未恢复，如果PB达到下述HI标准，须加以注明 稳定（SD）：未达到PR标准，但无下述PD证据，8周 失败（Failure）：治疗中
13、死亡或疾病进展 CR或PR后复发(Relapse)：有下列1项 BM中bls回复到治疗前水平 ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50% HGB减少15g/L或依赖输血 进展（PD）：有下列1项 BM：bls 5者，增加50%，达到5 bls 5%10%者，增加50%，达到10 bls 10%20%者，增加50%，达到20 bls 20%30%者，增加50%，达到30 PB：ANC或PLT较缓解/有效时的最高值减少50%，HGB减少20g/L，依赖输血 生存时间的计算： 总生存时间（OS）：从进入治疗试验到任何原因死亡 无变故生存（EFS）：从进入治疗试验到治疗失败或任何原因死亡 无进展生
14、存（PFS）：从进入治疗试验到PD或因MDS死亡 无病生存（DFS）：从达到CR到复发 特定原因死亡（CSD）：MDS相关死亡,修订(IWG的)MDS治疗反应标准,II 细胞遗传学反应：须用常规方法分析20个中期分裂相 完全反应（CCR）：原有的染色体异常消失，且未出现新的异常 部分反应（PCR）：原有的染色体异常减少50 III 生存质量（QOL） 使用各种问卷或WHO体能积分 IV 血液学进步（HI）：e 反应须持续8周 红系反应（HI-E）： 治疗前HGB110g/L者，治疗后增加15g/L 输血减少：（只用于治疗前HGB90g/L的依赖输血者）与治疗前8周相比，治 疗后8周输注红细胞单位数减少4个 PLT反应（HI-P）： 治疗前PLT100109/L，PLT20109/L者，治疗后净增30
