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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,2,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,3,解热镇痛药的作用,解热 使发热的体温降至正常 镇痛,对慢性钝痛有良好的作用,常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节,痛等,4,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常, 对正常的体温无影响,5,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧酶,对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,常见的慢性钝痛有良好的作用,6,作用靶点,前列腺素（P
2、rostaglandine，PG）,作用机理,抑制Prostaglandine的生物合成,实验依据,在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用,解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,7,前列环素及血栓素 的生物合成,8,9,解热镇痛药与镇痛药比较,解热镇痛药 镇痛药 作用部位 外周,中枢,作用靶点 环氧酶,阿片受体,不能代替吗啡类使用,它只对慢性钝痛有良好的作用,牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,无成瘾性,10,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林*） 苯胺类 （对乙酰氨基酚*）,吡唑酮类（安乃近）,发现都较早 临床上应用的时间较久,阿司匹林,对乙酰氨基酚,11,Aspirin 乙酰水
3、杨酸,阿司匹林,掌握,12,阿司匹林 结构和化学名,2-乙酰氧基苯甲酸,（2-Acetoxybenzoic acid）,13,发现-早期历史,在公元前十五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,14,发现-早期历史,在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来,15,发现-水杨酸,1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路,16,发现-水杨酸,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用,1875年水杨酸钠作为在临床上使用,1886年水杨酸苯酯应用于临床,18,17,阿司匹林 发现,乙酰水杨酸于1853年被合成 在1899年开始药用,19,18,
4、阿司匹林 合成,20,19,杂质-Salicylic Acid,未反应的原料,产品储存水解产生Salicylic Acid,检查法,用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在,21,20,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成,可引起过敏反应,含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,22,21,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,23,22,1, 水解及产物的变化 2, 氧化,3, 鉴别反应,阿司匹林 理化性质,23,水解及产物的变化,水解生成Salicylic Acid， Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄
5、，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,24,水杨酸的氧化,25,阿司匹林 鉴别反应 1,Aspirin 的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,26,阿司匹林 鉴别反应 2,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后,与稀硫酸反应,析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,28,27,阿司匹林 代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物,并以此从肾脏排出体外,29,28,Aspirin的代谢途径,29,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,阿司匹林 作用,30,作用靶
6、点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂,抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成,具有强效的抗血小板凝聚作用,32,31,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,33,32,阿司匹林 不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症,游离羧基存在,将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,34,33,Aspirin衍生物,贝诺酯,34,构效关系,Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构,HO,O,如果酸性降低虽保 持其镇痛作用但抗 炎活性减少置换羧 基成酚羟基可以影响 疗效和毒性,OO,羧基与羟基的位置必须是邻位,36
7、,35,对乙酰氨基酚,Paracetamol,扑热息痛,掌握,36,对乙酰氨基酚 结构和化学名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,37,发现-乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺,具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床,上使用 其毒性太大,可导致出现高铁血红蛋白和黄疸,在临床上已不用,38,发现-非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低,在1887年合成非那西汀（Phenacetin）,对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著,曾广泛用于临床,39,非那西汀被撤消,70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒
8、性并 可导致胃癌及对视网膜产生毒性,被各国陆续废弃使用,40,发现-Paracetamol,1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用,临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛,经等 毒性低于Phenacetin,41,发现-Paracetamol,上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide 的体内活性代谢产物,在非那西汀被撤消后，成为主要用药,42,对乙酰氨基酚 合 成,43,对乙酰氨基酚 主要杂质,药典规定应检查对氨基酚,对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,44,1, 稳定性 2, 水解性 3, 鉴别反应,对乙酰氨基酚 理化性质,45,本品在空气中稳 定 水溶液中的稳定 性与溶液的pH值 有关,对乙酰氨基酚 稳定性,46,对乙酰氨基酚 水解性,在酸性介质中水解生成对氨基酚,47,对乙酰氨基酚 鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,48,对乙酰氨基酚 鉴别反应-2,芳伯胺特征反应,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性,b-萘酚反应，呈红色,49,苯胺类药物的代谢,u,u,50,代谢与不良反应,51,与Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用,对Aspirin有过敏的患者，对 Paracetamol有很好的耐受性,,Thank You !,
