药物转运1（药物代谢动力学）

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1、第二章 药物体内转运,主要内容： 第一节 概述 第二节 药物跨膜转运的影响因素 第三节 药物的吸收 第四节 药物的分布 第五节 药物的排泄 第六节 多药耐药与外排转运体,第一节 概述,药物体内过程,第二节 药物跨膜转运的影响因素,一、生物膜 组成：主要由糖、脂肪、蛋白质组成 特点： 1、类脂（脂溶性成分易于通过） 2、通道（小分子化合物） 3、转运体（特殊化合物，营养物质）,二、药物的跨膜转运方式,1、被动扩散 特点： 1）、顺浓度梯度转运 2）、无选择性，与药物的油/水分配系数有关 3）、无饱和现象 4）、无竞争性抑制作用 5）、不需要能量,图2-2.不同的酸性药物的非离子型百分数与体系的p

2、H值关系,2、孔道转运,特点： 1）、主要为水和电解质的转运 2）、转运速率与所处组织及膜的性质有关,3、特殊转运,active transport, carrier-mediated transport, receptor-mediated transport 特点： 1）、逆浓度梯度转运 2）、常需要能量 3）、有饱和现象 4）、有竞争性抑制作用 5）、有选择性,其它转运方式,易化扩散：facilitate diffusion 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮：pinocytosis 主要转运大分子化合物,第三节 药物吸收,影响药物吸收的因素 一、剂型因素： 药物理化性质，剂型，赋形剂，

3、制备 工艺等。 二、生理病理因素 种族，年龄，性别，遗传，饮食，胃肠pH, 肝功能，运动,一、药物在胃肠道中的吸收,胃肠道的生理特点 胃的生理特点 药物停留时间较短 较小的吸收表面积 强酸性和蛋白酶的破坏作用,肠道的生理学特点,较大的表面积 药物停留时间较长 血流量丰富 代谢酶的作用 分泌功能,2、药物胃肠转运,转运机制,药物通过不搅动水层 药物通过肠上皮 药物透过细胞间隙 药物通过淋巴吸收,3、影响药物胃肠吸收的因素,1）药物和剂型的影响 2）胃排空时间的影响 3）首过效应 4）肠上皮的外排 5）疾病 6）药物相互作用,4、研究药物胃肠道吸收的常用方法,1）整体动物实验法 2）在体回肠灌流法

4、 3）离体肠外翻法 4）Caco-2细胞模型,Caco-2细胞模型的优点,1)可用于大量、快速筛选 2）可在细胞水平上对药物的吸收、转运、和代谢进行研究 3）可同时研究药物对黏膜的毒性 4）与人有同源性 5）试验结果的重现性一般比在体法好 不足：酶和转运蛋白的表达不完整，此外 来源，培养代数，培养时间对结果有影响,二、药物在其他部位的吸收,1、药物在口腔粘膜的吸收 特点：药物吸收快且可避免首过效应 对药物性质及剂量有一定要求 2、药物在直肠的吸收 特点：可避免首过效应 可避免药物对胃肠刺激性 3、药物透皮吸收 特点：适用于剂量小，脂溶性大的药物或局部作用的药物 具有缓释作用，可减少给药次数，使

5、用药更方便,药物在其他部位的吸收,4、药物在肺部的吸收 特点：表面积大 吸收速度快 避免酶的破坏 5、药物的眼部吸收 特点：优点：用药方便，避免首过效应， 可用于大分子药物。 缺点：易对眼部形成刺激，剂量易流失， 药物停留时间较短，不符合用药习惯,药物在其他部位的吸收,6、药物在鼻粘膜的吸收 特点：有一定的吸收表面积，可避免首过效应， 药物因停留时间较短而影响吸收量 7、药物在肌肉中的吸收 特点：过去较常用所以符合用药习惯，对注射容量有一定限制， 肌肉的血流量影响药物的吸收速度 8、皮下注射 特点：适应于小剂量药物和疫苗等，因不存在消化酶所以可用于 多肽与蛋白质类药物，吸收慢，作用时间长,第四

6、节 药物的分布,一、药物的分布及其影响因素 1、组织血流速率（灌注速率） Kp t= Q/Vt 肝： t=1.94/(1580/1500)=1.8 min 脂肪： t=0.98/(260/12200)=46 min,2、膜扩散速率,血脑屏障 胎盘屏障 被动转运的药物的膜扩散速度取决于油/水分配系数,3、药物与血浆蛋白或组织成分的结合,蛋白种类： 血浆蛋白（包括： 白蛋白（与酸性、碱性、中性药物均可结合）， -酸性糖蛋白（可与碱性药物结合） ， 脂蛋白（可与中性药物结合） ） 组织蛋白（包括： Y蛋白）,4、药物的再分布,血浆游离药物 组织1 组织2 消除,二、 血浆蛋白结合率及常用的测定方法,

7、1、平衡透析法 2、超过滤法,血浆蛋白结合与药物分布,相关计算公式,（1）式中，D表示血浆游离药物浓度，P表示游离血浆蛋白浓度，DP表示药物血浆蛋白复合物的浓度，K1和K2分别表示结合速率常数和解离速率常数。（2）式中Ka是药物与血浆蛋白的结合常数，Kd表示解离常数，两者都反应药物与血浆蛋白结合亲和力的大小。 假设每个血浆蛋白分子上含有N个相互独立，且亲和力相当(Ka)的药物结合位点，根据配体与大分子表面之间的Langmuir吸附等温式，则有,（3）式中，r表示每摩尔血浆蛋白所能结合的药物分子数，（4）式中，Pt表示总蛋白浓度。 根据（3）式可以推导得（5）式，如下,计算方法,(1)直接法 直

8、接以（3）式中r为纵坐标，以D为横坐标作图，当r=N/2时，D=1/Ka，当D 1/ Ka时，rN，如图a。 (2)双倒数法 对（3）式两边取倒数得 在（6）式中，以1/r为纵坐标，以1/D为横坐标作图，则斜率为1/(NKa)，纵坐标截距为1/N，如图b (3) Scatchard法 将（3）式整理得， 以（7）式中r/D为纵坐标，r为横坐标作图，则斜率为-Ka，纵坐标截距为NK。如图c。,（二）与药物结合的血浆蛋白种类及结合位点,人血浆中蛋白质种类繁多，达60多种，但是与药物结合有关的主要有三种蛋白，为白蛋白（albumin），-酸性糖蛋白（AGP）及脂蛋白（lipoproteins）。表？

9、列举了一些药物的蛋白结合情况。 （1）白蛋白（与酸性、碱性、中性药物均可结合） 人血浆白蛋白(HSA)是人血浆含量最多的蛋白质，约45g/L，占血浆总蛋白的60%。HSA为水溶性蛋白质，其等电点大约为pH5，在人生理pH值下荷负电，与酸性药物的结合常在其N-末端基团。HSA主要由肝脏合成，占肝脏分泌蛋白的50%，半衰期大约为19天。HSA基因位于第4号染色体上，其初级翻译产物为前白蛋白原(preproalbumin)。在分泌过程中切除信号肽，生成白蛋白原(proalbumis)。继而在高尔基氏体经组织蛋白酶B切除N末端的一个6肽片断(精甘缬苯丙精精)，成为成熟的白蛋白。,白蛋白结合位点,HSA

10、是由585 个氨基酸残基组成的一条多肽链，含有35 个半胱氨酸残基(Cys) ,除Cys34外,其余形成17 对二硫键。根据X-晶体衍射分析，白蛋白多肽链形成一个类似心型的形状。HSA 的二级结构包括I、II、III 三个-螺旋的结构域(domain) (如图)，其中每个结构域又分为A和B两个亚结构域(subdomain)，即IA，IB ，IIA ，IIB ，III A和IIIB。Sudlow等人根据荧光探针置换法的结果认为大多数药物的结合位点主要集中在两大位点：site I（华法林结合位点）和site II（地西绊/吲哚结合位点），分别位于亚结构域的IIA和III A上。,siteI是位于I

11、IA上的一个“袋装”结构，内壁为氨基酸疏水侧链，“袋口”由带负电荷的氨基酸残基包绕。与siteI结合的药物多为二羟酸或中心带负电荷的杂环分子。据文献报道，siteI 含有多个结合位点，且结合位点之间有所重复。另外，siteI与药物分子结合具有“柔性”的特征，其空间构象是可变的，因此能够结合较大的药物分子。,（2）-酸性糖蛋白（可与碱性药物结合）,人血浆-酸性糖蛋白（AGP）是由183个氨基酸残基组成的单链，2-个二硫键（5-147和72-165），5个多聚糖链（占总重的42%）通过N-糖苷键于蛋白质上的天冬酰胺残基相连接，如图。AGP分子偏酸性，等电点约为pH3，主要肝脏合成和代谢，半衰期约为

12、6天。因为分子内部带负电，因此AGP多与碱性药物结合。AGP是主要的急性时相反应蛋白，在急性炎症时增高，可能与免疫防御功能有关。 根据大分子结构分析技术，如圆二色柱、X-晶体衍射分析表明，AGP构象绝大多数为折叠，,（3）脂蛋白（可与中性药物结合）,血浆脂蛋白（Lipoprotein）是由蛋白质（载脂蛋白）和脂类组成的，脂类主要包括甘油三酯、胆固醇及其酯、磷脂等。载脂蛋白主要有apoA、B、C、D、E、J及apo（a）等类，每类载脂蛋白又可分为若干亚类，如apoA又分为A、A、A；apoB又分为B48 及B100 ；apoC 为C、C、C。几种主要载脂蛋白的一级结构已确定，多数载脂蛋白与脂类结

13、合的部位都在氨基酸链羧基末端的片段上。脂蛋白的分类方法很多，根据超速离心法分类，血浆脂蛋白可分为乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。 血浆脂蛋白一般为球状，其基本结构类似。脂蛋白的表面覆盖极性分子或亲水基团，如载脂蛋白（pr）、磷脂（pL）和游离胆固醇（C）的亲水性基团朝向表面，使脂蛋白得以在血液中运输。疏水分子或疏水基团构成脂蛋白的核心部分，如甘油三酯（TG）、胆固醇酯（ChE）、磷脂的脂肪酸链等。以下为HDL的结构模式图。,药物间血浆蛋白结合的相互作用,血浆结合率90%的药物，须做药物间相互作用实验（其他药物会与该药物竞争结合血浆蛋

14、白，就把该药物替换下来了，该药被替换下来后（即游离药浓度升高后），毒性会升高）。 临床上许多疾病治疗需要联合用药(combined treatment)时，须考虑有可能会发生药物间相互作用，从药动学角度考虑，相互作用可发生在体内过程的各个环节(吸收、分布、代谢及排泄)，而发生在分布环节的药物间相互作用主要是指药物与血浆蛋白结合的相互作用。 当两种或两种以上药物同时结合血浆蛋白上的同一结合位点时，可能会发生“竞争置换”(competitive displacement)现象。药物间发生“竞争置换”一般须满足两个条件，一是“置换药”(displacing drug)与该血浆蛋白共同结合位点的亲和力

15、要高于“被置换药”(displaced drug)；二是发生“竞争置换”作用的药物与该血浆蛋白比要有较高的摩尔浓度。“竞争置换”作用多发生在酸性药物之间(见下表)，其原因可能就是碱性药物较酸性药物有较大的分布容积和较低的血浆摩尔浓度。,第二节 药物的血浆蛋白结合率的测定方法,（一）平衡透析法 1原理 平衡透析法是国内外血浆蛋白结合率测定最常用、最经典的一种方法。此方法主要是利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理，将蛋白置于一个隔室内，用半透膜将它与另外一个隔室隔开，游离药物可以自由从半透膜自由透过，而与血浆蛋白结合的药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。

16、如图所示。,示意图,平衡透析法,1方法 （1） 缓冲液 通常用与血浆侧等渗的缓冲液，调定其pH值为7.4，有时加入适量的中性盐如NaCl，以消除道南（Donnan）效应。 （2） 血浆蛋白 一般情况下是根据需要选择拟研究的人或动物的血浆。若要研究结合率常数等可采用市售血浆白蛋白，其白蛋白含量一般为95%，-球蛋白是其主要杂质。另外在白蛋白制备过程中可能带入氯仿、甲苯等杂质，可用透析、电泳、凝胶过滤等方法将其去除。白蛋白应首先100真空脱水，然后用含有五氧化二磷的干燥器干燥。在配制白蛋白溶液前，最好是先加少许水将其膨胀，以便再配成溶液。不要剧烈振摇，因为白蛋白表面可能被泡沫影响而变性，通常置于4环境中避免污染，最好是使用前新鲜配制。 （3） 半透膜 最常用的是醋酸纤维膜，具有不同的孔径和厚度。市售的透析膜在使用前应进行预处理，以除去水和甘油等杂质，如进行一般的结合试验，仅将膜在水或缓冲液中浸泡数小时即可。通