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1、第三章 药物代谢动力学,第一节 药物的转运 第二节 药物的体内过程 第三节 体内药量变化的时间过程,转运 被动转运 主动转运,吸收（药物自用药部位进入血液循环） 分布（药物随血液循环进入各器官、组 织甚至细胞内） 代谢（药物化学结构发生变化） 排泄（药物通过各种途径离开机体）,由于药物在体内的转运和转化，使得在用药后随着时间的推移而使药物在体内、血浆内或细胞内发生浓度的变化（时量关系）.,消化道 皮肤 肺,皮下 肌肉,代谢、排泄,间 隙,血液,组织 器官,吸 收,外,内,细胞膜,膜,分 布,转 运,第一节 药物的跨膜转运 一、被动转运： 概念：药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的
2、一侧转移，称为被动转运。当膜的两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止，大多数药物的转运方式属于被动转运。特点：不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。 被动转运分三种类型： （1）简单扩散 （2）膜孔扩散 （3）易化扩散 影响简单扩散的因素：药物的脂溶性 分子量大小 膜的完整性 药物的解离度 ：非解离型的药物容易扩散 药物所在环境的PH值,pH值对药物解离性质的影响可用Handerson-Hasselbalch公式表示,特点： 各药物均有特定的、固有的pKa值。药物所处体液的pH值的微小差异就可显著地改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。即调节pH值，可以影响药物的转运 弱酸性药物在酸性环境
3、中解离少，易通过生物膜；而在碱性环境中，解离多，不易通过生物膜。 弱碱性药物在酸性环境中解离多，不易通过生物膜；而在碱性环境中，解离少，易通过生物膜。,二、主动转运 概念：是指药物靠载体及需要能量的逆浓度差跨膜运动。药物可以从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，因此可使药物在体内集积于某一器官或组织。 特点：需要载体，消耗能量，载体对药物有选择性，且转运能力有饱和性。因此，如果两个均由相同的载体转运的药物，则它们之间有竞争性抑制的关系。如丙磺舒与青霉素或头孢菌素在排泄上的竞争性抑制具有应用上的意义（延长青霉素或头孢菌素的作用时间）。,第二节 药物的体内过程,药物自进入机体至离开机体，可分为四个过程
4、： 吸收(Absorption) 、 分布(Distribution) 、 代谢(Metabolism)、 排泄(Excretion)。 简称ADME系统。,一、吸 收 概念：吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收过程属被动转运过程，极少数药物的吸收为主动转运。药物吸收的速度和程度，影响着药物发生作用的快慢和强弱。 影响因素：药物的理化性质、给药途径、药物的剂型、用药部位的血流情况。, 给药途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌内注射、皮下注射和静脉注射等。 吸收速度：吸入舌下肌内注射皮下注射、口服直肠皮肤。 吸收程度：吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射较完全，口服次之
5、，完整的皮肤除对少数脂溶性较大的药物吸收外，药物不易穿透。,口服则需要通过胃肠粘膜。 药物在胃肠道吸收时，会进入肝脏和门静脉，经过代谢灭活后，使进入体循环的药量减少，称为首过消除(first-pass-effect）或首关效应。 皮下注射和肌内注射是通过毛细血管壁被吸收，毛细血管壁的细胞间隙较宽大，一般药物可顺利通过。吸收快速而完全。 舌下含服避免了首关消除。 吸入，肺泡上皮表面积很大。,二、分 布 概念: 是药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。 影响分布的因素： 1）体液的pH值：弱酸性的药物在较碱的细胞外液中解离多，易由细胞内向
6、细胞外转运；弱碱性的药物在较酸的细胞内液中解离多，易由细胞外向内转运。 2）局部器官血流量 3）机体的各种屏障：如血脑屏障、胎盘屏障等。,4）药物与血浆蛋白的结合率： 药物在血浆中与白蛋白结合称为结合型的药物，未被结合的药物称为游离型药物。 药物与血浆蛋白结合对药物的转运和药理活性影响很大。结合后的药物分子变大不能通过毛细血管而暂时“储存”在血液中. 结合型药物特点： 暂时失去药理活性 不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，减慢了代谢、排泄，使作用维持时间延长 与蛋白质的结合是疏松和可逆的，当游离型药物浓度下降时，结合型药物即可释放药物，成为游离型，恢复其原有的药理活性。,三、药物的转化或代谢
7、 概念： 药物在机体的影响下，发生化学结构的改变，称生物转化（biotransformation），又称药物的代谢（metabolism）。 药物转化的步骤： 第一步为在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。 第二步为与体内的某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）结合。, 药物转化的意义 （1）药理活性减弱或消失，称为灭活。 大多数药物经转化、与体内物质结合后，极性 增 高，水溶性增加，有利于排出体外。 （2）药理活性增强，称为活化。 与药物转化有关的酶 药物转化有赖于酶的催化。体内有两类转化的催化酶： （1）专一性酶，如乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶等。它们分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。 （2）非专
8、一性酶， 如肝脏微粒体混合功能酶系统，如： 细胞色素P-450酶系统,简称(肝药酶)。 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,四、 排 泄 排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化构成了药物的消除。大多数药物的排泄属于被动转运，少数药物的排泄属于主动转运。排泄或分泌器官有肾、肺、胆汁及腺体，其中肾为最重要。,自肾脏排泄时：若改变尿液的PH值，可影响药物的解离度，改变药物的重吸收程度，从而改变药物的排泄速度。如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，排泄增加而解毒。 自胆汁排泄时：某些药物经肝脏生物转化成为极性高的水溶性代谢物质后，向胆管分泌，这些药物在胆道内浓度很
9、高。从胆汁排泄多是抗菌药如利福平、四环素、红霉素等有利于肝胆系统感染的治疗。 肝肠循环：若在此时，再经肠粘膜上皮细胞吸 收，经门V、肝脏重新进入人体循环的反复循环的过程。, 药物从其他途径排泄的特点 药物可自乳汁分泌，如授乳妇女服用丙硫氧嘧啶，将抑制乳儿的甲状腺功能。某些药物可自唾液排除，其浓度与血浆浓度相平行。由于唾液标本易于采收，故可用于临床血药浓度检测。,第三节 药物的时量曲线,时量曲线: 用药后，由于药物的体内过程，可使药物的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标、以时间为横坐标作图，即为时量曲线。 从一次给药后的时量曲线可看出体内过程吸收、分
10、布、代谢、排泄与血药浓度的关系。,效应维持期,最小中毒浓度,最小有效浓度,峰浓度,典型时量曲线,时间,血药浓度,第四节 药动学的基本概念,一、生物利用度: 血管外给药时，药物制剂被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度,它是评价药物制剂质量的重要指标。 F=吸收进入体循环的药量 / 给药量 100%,绝对生物利用度,定义：静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外途径给药时的AUC值进行比较所得，以评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。 公式：F = AUC（血管外给药）/AUC （血管内给药） 100,相对生物利用度,定义：在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价不同厂家同一
11、种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。 公式： F= AUC（受试制剂）/AUC （标准制剂） 100,给一定量（A）药物经分布平衡后按测得血浆浓度计算应占有的体液的容积（表观数值）。 通过此值可了解药物在体内分布的广泛程度。 单位：容积或容积/公斤,二、表观分布容积（Vd）：,Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组 织器官或大范围组织内,三、药物消除动力学,1、 一级动力学消除（恒比消除） 单位时间内按血药浓度的恒定比例进行消除，是大多数药物的消除类型。,一级
12、消除动力学的特点,（1）定比消除 血中药物消除速率与血中药 物浓度的一次方成正比。 （2）半衰期恒定 t1/2 = 0.693/ke （3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个 t1/2达到稳态浓度。 （4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成 正比。,2、 零级动力消除（恒量消除） 在单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除，消除速度与初始血浓度高低无关，是恒速消除。如乙醇、苯妥英钠等。,零级消除动力学的特点,（1）定量消除 （2） t1/2不恒定：它与初始血药浓度 (给药量）有关，剂量越大，t1/2 越长。 t1/2=0.5C0/k0。 （3
13、） 时量曲线下面积与给药剂量不成 正比，剂量增加，其面积可以超 比例增加。,四、血浆半衰期（ t1/2 ）: 血浆药物浓度下降一半所需的时间（按一级动力学消除）。 临床意义： (1)表示消除快慢，t1/2长，消除慢 。 (2)一次给药后， 经过4-6 个t1/2基本消除(消除96.6%)（3）临床连续多次给药，若每隔一个 t1/2 给药一次，则经过4-6个 t1/2 后，消除速度就会赶上给药速度，形成稳态浓度, 即坪值。 （4）肝肾功能不良者t1/2将改变 （5）按t1/2的长短将药物分类。,房室是一个假想的空间，它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。,房 室 模 型,一室模型 （one-c
14、ompartment model）,假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内浓度变化。,二室模型 （two-compartment model）,假定身体由两个房室组成，分别称中央室与周边室。药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。 中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等； 周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。大多数药物属二室模型药物。,多次给药,稳态血药浓度或稳态浓度（steady-state concentration, Css），也称
15、坪水平（plateau level）,式中RE为消除速度，RA为给药速度，Dm为维持剂量，为给药间隔时间。 从上式可见，Css与给药的维持量成正比，与给药间隔时间成反比。达稳态浓度的时间，仅决定于药物的t1/2，与剂量、给药间隔时间以及给药途径无关。,如果实际测得的Css过高或过低，可以按已测得的Css与希望达到的Css比值进行给药速度（RA）的调整， Css(已测得的)/Css(希望的) RA（已用的）/RA（将调整的）,在病情危重希望在第一次给药后即刻达到稳态浓度时，可用给予负荷剂量（loading dose, DL）的方法。 每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。,
