药物代谢动力学_7

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1、,LOGO,第二章 药物代谢动力学,药物代谢动力学,药物的跨膜转运,药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,一、药物的跨膜转运,是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散是被动转运的主要形式。 特点:是在转运过程中不消耗能量； 不需载体，无饱和性； 没有竞争性抑制。,（passive transport）,一、药物的跨膜转运,药物脂溶性高低； 药物分子量大小； 药物的解离度。,多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。,一、药物的跨膜转

2、运,解离常数（PKa） 影响药物解离度因素 体液的PH PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。 pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。,一、药物的跨膜转运,解离常数（PKa） 影响药物解离度因素 体液的PH 体液的PH 弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。,一、药物的跨膜转运,滤过又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程 如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分

3、子可通过膜孔滤过扩散,（passive transport）,一、药物的跨膜转运,易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。 特点：不耗能； 载体具有高度特异性； 饱和现象； 竞争性抑制现象,（passive transport）,一、药物的跨膜转运,即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。 特点:在转运过程中消耗能量； 需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。,（active transport）,因此，如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱

4、和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。,一、药物的跨膜转运,二、药物的体内过程,影响药物吸收的因素 药物的理化性质及剂型； 给药途径； 吸收环境,二、药物的体内过程,第一关卡效应（首过效应）（first pass elimination）,口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。,二、药物的体内过程,药物从血循环通过多种生理,二、药物的体内过程,表-药物在血浆蛋白的置换关系,二、药物的体内过程,指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定，包括

5、血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。 分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。,二、药物的体内过程,有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。 因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。,是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。 注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。,二、药物的体内过程,大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其

6、它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。,药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。,（biotransformation）,二、药物的体内过程,生物转化步骤 第一步为氧化、还原或水解反应。 第二步为结合反应。,二、药物的体内过程,药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。,（biotransformation）,二、药物的体内过程,是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。,肝药酶的特点 特异性不高 活性和含

7、量是不稳定且个体差异大 药物可影响其活性。,二、药物的体内过程,凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。,凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。,药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。,二、药物的体内过程,苯巴比妥加速双香豆素代谢,表 常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用,二、药物的体内过程,药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。,挥发性药物及气体可从呼吸道排

8、出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。,（excretion）,二、药物的体内过程,肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。,影响药物排泄因素： 尿量 尿液pH值 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。,滤过、分泌、再吸收,二、药物的体内过程,许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral -hepato circulation)。,二、药物的体内过程,有些药物可自简单扩散的方式由乳汁

9、排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。 故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。,二、药物的体内过程,其他 全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药 物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。 近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。,三、体内药量变化的时间过程,药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。,三、体内药量变化的时间过程,指用药后到开始出现作用的时间。它主要反映药物的吸收、分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。,指药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关

10、。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(peak time, Tpeak)，在应用须密切观察和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。,三、体内药量变化的时间过程,指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等)。,AUC,曲线下面积（area under curve，AUC） 表示一段时间内吸收到血中的相对累积量,三、体内药量变化的时间过程,多次给药的血药浓度及其规律 临床治疗常需连续给药以维持有效

11、血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css）。,三、体内药量变化的时间过程,三、体内药量变化的时间过程,合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS- max）略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿

12、形波动也越小。安全范围较小的药物，采用多次分服的方案较好。,三、体内药量变化的时间过程,在病情危重需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量(loading dose)。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。,在分次恒速口服给药每隔一个t1/2给药一次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到Css。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。,立即达到稳态血药浓度的方法,四、药代动力学参数及其意义,是指药物在体内消除一半所需的时间，或者

13、血药浓度降低一半所需的时间。公式为：t1/2=0.693/k （k为消除速率常数）。,血浆半衰期的临床意义： 可根据半衰期确定给药间隔时间。,它是反映药物在体内消除的参数。预测停药后药物基本消除的时间。一次给药后，药物需经45个t1/2从体内基本消除。,四、药代动力学参数及其意义,预测连续给药达到稳态血药浓度的时间（坪值时间）。如果按t1/2间隔重复给药，大约需经45个t1/2后达到稳态的血药浓度。如需立即达到稳态的血药浓度，临床上常采用口服首剂加倍或静注1.44倍。,恒比消除药物的消除与蓄积,四、药代动力学参数及其意义,四、药代动力学参数及其意义,课堂讨论,1.已知地高辛的半衰期是36小时，

14、如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？,2.如某药k=0.5h-1，表明该药每小时消除体内药量的50%，这种说法是否正确？为什麽？,答案：不正确。按t1/2=0.693/k计算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述说法不正确。,答案：经过45个半衰期给药大约经过67天可以达到稳态浓度。此时药物在体内累积药量血浓度谷峰值的波动范围是93.75% 96.87%。,四、药代动力学参数及其意义,是描述药物在体内分布的药动学的重要参数。它是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，而并非药物在体内真正占有的体液容积。 公

15、式：Vd = AC A：给药量； C:当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度(mgL),四、代动力学参数及其意义,表观分布容积的临床意义：,它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。 根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd越大药物排泄越慢。,四、药代动力学参数及其意义,知识链接人体的体液包括哪些？,人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总重量的60%。细胞外液和细胞内液的比例大约为1:2；细胞外液进一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称组织液），其比

16、例1:3。如一个体重70公斤重的成人，体液约为42L；细胞外液14L；细胞内液28L；血浆3.5L左右；组织液10.5L左右。,四、药代动力学参数及其意义,实例,酚红静脉注射Vd为4L，约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集中在血浆中； 甘露醇的Vd为14L，与正常人的细胞外液相近，说明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞外液中； 乙醇的Vd为41L，说明它能通过细胞膜而分布在正常人的细胞内、外液中，但不被组织结合。,药物若能被组织细胞选择性结合，则其Vd远远大于生理性总容积。 通过计算表观分布容积，可以推算、了解药物的药理效应和毒性。,四、药代动力学参数及其意义,影响表观分布容积的因素：,药物的低脂性、高血浆蛋白结合率、与组织结合率低； 药物的高脂溶性、低血浆蛋白结合率、与组织结合率高溶,四、药代动力学参数及其意义,药-时曲线下面积 (area under the curve，AUC),AUC是一个可用实验方法测定的药动学指标