药物代谢动力学_19

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1、第三节 药物代谢动力学,第一章 药物学基础概论,4/17/2019,学习内容,药物的跨膜转运(了解),1,药物代谢动力学的有关概念和参数（掌握半衰期）,3,1-3 药物代谢动力学,药物的体内过程（掌握吸收）,2,4/17/2019,导入情景： 小张，32岁，因误服苯巴比妥片后，出现昏迷、呼吸 困难、血压下降等症状入院抢救。经医生检查，诊断为巴 比妥类药物急性中毒。医嘱: 排除毒物：1:2000高锰酸 钾溶液洗胃，10g硫酸钠导泻，静脉滴注碳酸氢钠或乳酸钠。 支持和对症治疗。 工作任务： 1.分析苯巴比妥的中毒途径。 2.说明静脉滴注碳酸氢钠或乳酸钠的目的。 3.说明高锰酸钾溶液洗胃和硫酸钠导泻

2、的治疗意义。,工作情景与任务,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,药物代谢动力学主要研究机体对药物的处置过程，通过 对药物的吸收、分布、生物转化、排泄等过程的研究，阐述 药物在体内的动态变化规律，为临床合理用药提供依据。,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,药物体内过程示意图,4/17/2019,药物通过生物膜的过程称为药物的跨膜转运。跨膜转运的方式主要有被动转运和主动转运 。,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,生物膜的结构,性质 分布不对称 流动性：膜动转运 半透性：脂溶性，小分子水溶性滤过,4/17/2019,1.被动转运 指药物从细胞膜浓度高

3、的一侧向浓度低的一侧转运，其 转运的作用力来自于细胞膜两侧的浓度梯度，浓度差越大， 转运速度越快。大多数药物在体内的转运为被动转运 。,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,药物转运的最主要方式,4/17/2019,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,2.主动转运 药物逆浓度差转运，从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运 特点：,一、药物的跨膜转运,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,几种转运方式的比较,4/17/2019,二、药物的体内过程：药物自进入机体到从机体消除的全过程。 决定了血药浓度和靶部位的浓度，影响疗效。 1.吸收 2.分布 3.生物转化 4

4、.排泄,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,二、药物的体内过程,吸收 药物进入体循环的速度和量 分布 药物到达与疾病相关的组织和器官 代谢、排泄 药物在体内存在的时间 肝脏 肾脏,4/17/2019,二、药物的体内过程,4/17/2019,吸收 药物转运 分布 仅是药物在体内位置的迁移。 排泄 药物转化 代谢:药物在体内发生化学结构的变化。,4/17/2019,1-3 药物代谢动力学,二、药物的体内过程,（一） 吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。,吸收的途径： （1）口服给药 （2）舌下含服 （3）直肠给药 （4）注射给药 （5）吸入给药 （6）经皮给药,1、 药物吸收的主要部位

5、： （1）消化道吸收 （2）皮下或肌肉组织的吸收 （3）皮肤粘膜和肺泡的吸收,4/17/2019,1、不同给药途径的吸收特点 （1）口服给药 最常用、最安全、最简便,药物吸收的最主要部位,小肠,1 PH值接近中性 2 黏膜吸收面积大 3 血流丰富,4/17/2019,首关（过）消除：药物经消化道吸收后经门静脉进入肝脏，最后进入体循环。药物在吸收过程中部分被肝脏和胃肠道的某些酶灭活代谢，使进入体循环的药量减少，这种现象称为首关消除，又称首关效应。 “首”代表第一次，“过”谁？肝脏。 药物第一次通过肝脏时，就给代谢了，真正进入血液循环发挥作用管事的药少了。如：硝酸甘油（90%） 意义：首关消除较多

6、的药物不宜口服。,4/17/2019,2、舌下含服： 特点：吸收迅速，起效快，可避免首关消除，但吸收面积小。仅适用于脂溶性高、用量较小的药物。如硝酸甘油可舌下给药。 3、直肠给药： 特点：药物吸收迅速，但给药剂量受限。 静脉注射：没有吸收过程，作用出现最快 4、注射给药： 肌内注射： （速度） 皮下注射： 5、吸入给药：药物随血液流经肺泡时可被迅速吸收。 6：经皮给药：皮肤吸收速度慢。,毛细血管壁吸收，吸收完全其速度较快,4/17/2019,影响药物吸收的因素 （1）药物的理化性质 药物的分子越小、脂溶性越高、解离度越小、溶解度越大。，越容易被吸收；反之则难吸收。 弱酸性药物在胃中易吸收，而弱

7、碱性药物在小肠中易吸收。 药物吸收与排泄的规律：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。 （2）吸收环境 口服给药时，胃的排空、肠蠕动的快慢、胃肠内容物的多少及性质都可影响药物的吸收。 改变吸收环境的pH可使药物解离，影响药物的吸收。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（3）药物的剂型和制剂 药物的不同剂型其吸收速度不同，口服给药时，溶液剂的吸收速度快于片剂和胶囊剂；注射给药时，水溶液比混悬剂、油制剂吸收快。 同种剂型的不同制剂，其吸收速度也有差异。 药物被机体吸收利用的程度可用生物利用度来表示。 口服：溶液剂混悬剂胶囊片剂包衣片 （素颜5分钟，包衣半小时） 注射：水溶液

8、水混液油溶液 （4）给药途径,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（二） 分布 药物吸收后经过体循环到达机体组织器官的过程。 影响药物分布的因素主要有： 1.与血浆蛋白结合 2.与组织的亲和力 3.局部器官血流量 4.药物的理化性质和体液pH 5.血脑屏障和胎盘屏障,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,影响药物分布的因素主要有： 1.与血浆蛋白结合 特点：结合是可逆的；结合型的药物分子量加大，不易透出血管壁，使其不易转运，故暂时失去药理活性；具有饱和现象；两种以上的药物可能与

9、同一蛋白结合而发生竞争性抑制。 药物与血浆蛋白结合后，影响其分布，故血浆蛋白结合率高的药物起效慢、作用维持时间长，而血浆蛋白结合率低的药物起效快、作用维持时间短。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,2.与组织的亲和力 有些药物与某些组织有较高的亲和力，使药物在该组织中具有较高的浓度，如碘主要集中在甲状腺，而氯喹在肝脏中浓度较高。 3.局部器官血流量 血流量大的组织、器官，药物分布的较多。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,4. 药物的理化性质和体液pH 脂溶性药物或水溶性小分子药物易通过毛细血管壁，由血液分布到组织；而水溶性大分子药物

10、或解离型药物难以透出血管壁进入组织。 弱酸性或弱碱性药物在体内的分布受体液pH的影响。 细胞内液PH值为7.0，血液和细胞外液PH值为7.4，弱酸性药物在细胞外液中解离的多，不易进入细胞内，故在细胞外液中浓度高。弱碱性药物反之。苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中的药物迅速向血浆转移并加速自尿排泄，是重要的救治措施之一。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,5. 血脑屏障和胎盘屏障 血脑屏障是血液-脑组织、血液-脑脊液及脑脊液-脑组织三 种屏障的总称。 脂溶性高、非解离型、相对分子质量小的药物可以透过血 脑屏障进入脑组织。 胎盘屏障通透性与一般毛细血

11、管无显著差别。所有药物均 能从母体通过胎盘进入胎儿体内，因而在妊娠期间应禁用对胎 儿生长发育有影响的药物。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（三） 生物转化 1. 概念和意义 药物在体内经过某些酶的作用，使其化学结构发生改变 称为药物的生物转化或药物的代谢。大多数药物经生物转化 后失去药理活性成为代谢产物排出体外，此为灭活。 有些药物经生物转化后，其代谢产物仍然具有药理活 性，有少数药物进入机体后需要经过生物转化后才能成为有 活性的药物，此为活化。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,2. 生物转化的时相和类型 （1）相反应：氧化、还

12、原、水解反应 通过该相反应大部分药物失去药理活性，少数药物被活化，作用增强，甚至形成毒性代谢产物。 （2）相反应：结合反应 药物及代谢产物在酶的作用下，与内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合成无活性的、极性大的、易溶于水的代谢物从肾排泄。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,3. 生物转化的酶 部位：在肝中进行，部分药物在其他组织进行。 药物代谢酶主要有两类： 一类是特异性酶，其催化特定底物的代谢，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱；另一类是非特异性酶，主要指肝脏微粒体酶系统，又称其为肝药酶，简称药酶。此酶系统可转化数百种化合物，是促进药物转化的主要酶系统。 肝药酶具有选择

13、性低、个体差异明显、酶活性易受外界因素影响等特性。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,4. 影响生物转化的因素 （1）肝药酶的活性 有些药物可以改变肝药酶的活性，而影响药物代谢的速度，进而改变药物的作用强度和维持时间的长短。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,药酶的诱导作用：能够增强药酶活性或增加药酶生成的作用为药酶的诱导作用，药酶诱导剂如苯妥英钠、利福平等。药酶诱导剂可以加速某些药物和自身的转化，这是药物产生耐受性的原因之一。 药酶的抑制作用：能够降低药酶活性或减少药酶生成的作用为药酶的抑制作用，药酶抑制剂较常见的有氯霉素、异烟肼等

14、。药酶抑制剂可抑制药酶，使自身或其他药物代谢减慢，血药浓度增高，药效增强，甚至出现毒性，故联合用药时应多加注意。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（2）影响药酶的其他因素 病人的生理因素如年龄、性别、遗传因素、病理因素和环境因素等都可影响药酶的活性，而使药物的生物转化速度发生变化。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（四）排泄 药物的排泄是指药物及其代谢产物经过机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 1.肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官，机体内的绝大多数代谢产物是经过肾脏排出体外的。 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收,二、药物的

15、体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（1）肾小球滤过 肾小球毛细血管膜孔较大，未结合的游离型药物及其代谢产物可经肾小球滤过，滤过速度取决于药物分子量和血浆药物浓度。 （2）肾小管分泌 同类药物经同一载体转运时，彼此之间可以产生竞争抑制现象，如丙磺舒与青霉素合用时，前者可抑制后者的分泌，从而提高青霉素的血浓度，延长作用时间。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（3）肾小管重吸收 经肾小球滤过的药物在肾小管中可有不同程度的重吸收，重吸收的多少与药物的脂溶性、解离度、尿液的pH有关。 脂溶性高、非解离型药物重吸收的多，排泄得慢；而水溶性药物排泄得快。增

16、加尿量，可降低尿液中药物的浓度，加快药物的排泄。 改变尿液的pH可使药物的解离程度发生变化，对弱酸性或弱碱性药物的影响较大。临床利用改变尿液pH的办法加速药物的排泄以治疗药物中毒。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,2. 胆汁排泄 有的药物在肝细胞中与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁 中，随胆汁排泄到小肠，在肠道内又被水解为游离药物， 在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环，使药物 的作用时间延长。 3. 其他途径排泄 乳汁偏酸性，一些弱碱性药物如吗啡、阿托品等易自 乳汁排出，可对乳儿产生影响，故哺乳期妇女应慎用。,二、药物的体内过程,1-3 药物代谢动力学,4/17/2019,（一）时量关系和时效关系 药物的体内过程是一个连续变化的动态过程，随着时间的变化，体内的药量或血药浓