胰岛素治疗患者的体重管理(1)

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1、胰岛素治疗患者的体重管理,全球糖尿病的发展态势依然严峻,IDF Diabetes Atlas. 6th edition,2013年国际糖尿病联盟（IDF）第6版糖尿病地图,糖尿病已成为我国一个重要的公共健康问题,IDF Diabetes Atlas. 6th edition,糖尿病患者最多的10个国家,患病率（%） 9.62 糖尿病人数（千人） 98,407.38 因糖尿病死亡人数（千人） 1,271.00 糖尿病治疗的平均花费/人（美元） 333.06,权威指南强调： 胰岛素治疗对糖尿病管理具有重要意义,医生从糖尿病患者诊断时就应向其解释胰岛素是治疗糖尿病的一种方法，是最有效也是最终必需的控

2、制血糖方法，尤其是实现血糖长期控制。,IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2012 :56,胰岛素治疗使T2DM患者体重增加更为明显,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53 ALEX WRIGHT, FRCP， Diabetes Care 25:330336, 2002,UKPDS33：胰岛素组(4.0kg) 较氯璜丙脲(2.6kg)和优降 糖(1.7kg)体重

3、增加显著,UKPDS57：胰岛素组和磺脲 胰岛素组较常规治疗组体重 增加显著,担心体重增加是患者起始和优化胰岛素治疗的主要障碍,*p0.001,百分比,认为病情严重,体重增加,害怕注射,缺少灵活性,糖尿病恶化,Snoek et al. Health Qual Life Outcomes 2007;5:69,*,*,*,*,*,胰岛素导致体重增加的机制 糖尿病患者控制体重的获益 胰岛素治疗患者控制体重的策略,内容,FBG超过10-12mmol/L时会出现尿糖，如果在出现明显尿糖之后开始进行胰岛素治疗，有可能导致体重增加 有研究发现：FBG为15mmol/L（270mg/ml）时，血糖每降低5mm

4、ol/L（90-mg/dl）或HbA1c每降低2.5%，一年内体重将增加5kg（或2kg/HbA1c每降低1%）,Diabetologia 42:406412, 1999,胰岛素导致热量存储：减少能量经尿液流失,胰岛素是促合成激素,外源性胰岛素不能模拟生理性分泌 低血糖风险增加,生理性胰岛素分泌,外源性胰岛素（皮下注射人胰岛素R + NPH） 基础胰岛素作用曲线夜间回落较慢，导致低血糖,胰岛素（mU/l）,时间（箭头表示进餐）,低血糖与体重增加,体重增加可能是发现低血糖风险的一个指标 Diabetes Obes Metab 2005; 7: 7382 29例患者发生了严重低血糖，体重增加了6.

5、8kg，比没有发生严重低血糖的患者多增加了2.2kg (p 0.05) Diabetes Care 2001; 24: 17111721 (DCCT) 食欲增加是低血糖的一个早期、不自觉的适应性反应 Trent Endocrinol 2003; 2: 3347 为预防低血糖而防御性进食、报复性进食，导致体重增加 Diabetes Obes Metab 2007;9:799812,外源性胰岛素使外周组织过度胰岛素化 发挥更强的促合成作用,胰岛分泌的胰岛素首先通过肝脏，因此在到达组织之前，大部分胰岛素已被肝脏清除 外源性胰岛素首先到达脂肪组织，然后才进入肝脏发挥作用,胰岛素导致体重增加的机制 糖尿

6、病患者控制体重的获益 胰岛素治疗患者控制体重的策略,内容,减重可以有效改善胰岛素敏感性,12名血糖正常的受试者 BMI 33.41.1kg/m2 6周低能量饮食（1680KJ） 正糖钳夹试验 计算葡萄糖代谢清除率（glucose disposal ）,Franssila-Kallunki A,et al.Am J Clin Nutr.1992 ;55(2):356-61.,胰岛素敏感性,减重有助于改善T2DM患者的血糖控制,体重的降幅 (kg),体重 FPG,对10项研究进行系统回顾分析,血糖的降幅 (%),Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319

7、,T2DM患者减重可以带来降糖外多重获益,1. Anderson and Konz. Obes Res 2001;9(Suppl. 4):326S34S; 2. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319,仅仅减少1kg 体重，就可以使：,女性CVD风险6%， 男性CVD风险3% 1,收缩压 1mmHg， 舒张压 1mmHg2,TC 1%， LDL-C 0.7%， TG 2%， HDL-C 0.2%1,血糖3%或 0.3 mmol/L 1,适度减重可以减少糖尿病发生率,Adapted from Diabetes Prevention Program

8、Research Group. New Engl J Med 2002;346:393403,安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,累计糖尿病发生率（%）,年,体重减轻1 kg/年 X 4年 降低 58% 糖尿病风险,T2DM患者适当减轻体重，可以降低死亡率,总死亡的风险比,减重分级（kg）,体重降低9-13 kg时 死亡率的降幅最大,死亡人数,Dixon et al. JAMA 2008;299:31623; Williamson et al. Diabetes Care 2000;23:1499504,4970名超重的糖尿病患者，基线BMI27 kg/m2,国内外指南均强调要关注糖尿病患者的体重

9、,中国T2DM患者BMI控制目标：24kg/m2 超重/肥胖患者减重的目标是3-6个月减轻体重5%10%,适度的减少体重(510%)有助于实现血糖控制目标。因此，推荐设定减重的目标，或者维持体重不变。,中国2型糖尿病防治指南2013年版，征求意见稿 ADA and EASD. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,胰岛素导致体重增加的机制 糖尿病患者控制体重的获益 胰岛素治疗患者控制体重的策略,内容,胰岛素治疗患者控制体重的策略,生活方式的干预 选择较少增加体重的药物治疗,生活方式干预仍为糖尿病防治的基石,生活方式干预可减轻体重，增加患者的胰岛素敏感性

10、合理指导患者饮食 适当体育锻炼 生活方式干预及规律的体重监测结合,Curioni CC, Lourenco PM. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 11681174.,考虑胰岛素与二甲双胍等其他口服降糖药的联用 胰岛素治疗时选择体重增加小的新型胰岛素制剂 胰岛素类似物更好的模拟生理性胰岛素模式，低血糖相关的体重改变更少 地特胰岛素在减少体重增加方面具有更好的表现,选择较少增加体重的胰岛素制剂,Hollander et al. Diabetologia 2012;55: 1-538: EASD poster 939.,试验目的： 比较T2DM患者起始胰岛素治疗时低强度饮食

11、干预与基本生活方式建议对体重的影响 试验人群：超重或肥胖的、未使用过胰岛素的T2DM患者 评价体重变化与基线BMI间的关系,试验设计：,地特胰岛素+ 低强度饮食干预组（IDet+Diet）；地特胰岛素组（IDet） 地特胰岛素剂量调整方案： FPG 5.0 mmol/L 增加3U 4.05.0mmol/L(控制目标) 剂量不变 FPG 3.9 mmol/L 减少3U,营养师访问 面对面 电话联系,DIETTM试验：地特胰岛素与体重,IDet+Diet,IDet,全分析集，LOCF, 非线性回归分析,DIET: 试验结束时的体重改变,Hollander et al. Diabetologia 2

12、012;55: 1-538: EASD poster 939.,BMI 分级（kg/m2）,体重改变,与基线相比的 体重改变 (kg),复合终点：HbA1c 7.0%且体重增加 0.5kg,患者（%）,观察性研究：地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加,* P0.001；ns=not significant,BMI 分级 (kg/m2),平均体重变化 (kg),Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52(1):11-15 Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963,ns,BMI 分级 (kg/m2),平均体重变化 (kg

13、),25.0,25.0-29.9,30.0-34.9,35.0,1.0,-0.3,-1.4,-2.2,SOLVE TM,A1chieve,地特胰岛素减少体重增加的可能机制,可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合,在输注速率和剂量上，地特胰岛素 都高于人胰岛素。 这是为了保证地特胰岛素 和人胰岛素两组，在葡萄糖输注速率上达到一致，以使得血糖水平保持在正糖钳夹试验需要的范围内。,Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017,地特胰岛素增加大脑对胰岛素的应答：试验设计,在血糖控制相同的情况下, 地特胰岛素 使受试者大脑直流电位负向移动,Hallschmid e

14、t al. Diabetes 2010; 50 (4): 11017,地特胰岛素使大脑直流电位负向移动,地特胰岛素减少食物摄入量,Hallschmid et al. Diabetes 2010;50(4):11017,地特胰岛素减少体重增加的可能机制,可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合,在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗患者的能量摄入和消耗,Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791,地特胰岛素+门冬 胰岛素治疗16周,NPH+门冬胰岛素 治疗16周,随机,交叉,23名T1DM患者, BMI 40kg/m2，HbA1c7.0-11%，基

15、础-餐时胰岛素治疗 3个月,地特胰岛素+门冬 胰岛素治疗16周,NPH+门冬胰岛素 治疗16周,治疗结束,地特胰岛素影响调节饱腹感的激素，减少能量摄入，减少体重,地特胰岛素,NPH,P=0.0006,-3,体重变化（kg）,Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):148791,地特胰岛素减少体重增加的可能机制,可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合,Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206,与NPH相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高,总结,糖尿病患者，尤其是胰岛素治疗患者容易引起体重增加 糖尿病患者适当的减少体重，有助于改善血糖、降低CVD危险因素和死亡风险 糖尿病治疗过程中减少体重增加的策略: 生活方式干预联合应用体重增加少的药物治疗,谢 谢！,