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1、药 物 化 学 (Medicinal Chemistry),浙江大学药学院 浙江大学-巴黎高师药物化学联合实验室,第一章 绪论（Introduction）,药物化学的定义 药物化学的研究内容 药物化学的任务 发展史 目前新药研究与开发的热点,一、药物化学的定义,药物的分类： 天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 合成药物 基因工程药物 药物的化学本质： 化学元素组成的化学品 定义： 人类用来预防、诊断、治疗疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品,化学是药物的物质基础，生命科学（解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是药物作用理论及应用的基础。 药物
2、化学就成为连接化学与生命科学，并使其融合为一体的交叉学科。,药物化学（Medicinal Chemistry）是一门是建立在化学、医学、生物学科的基础上，发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。,二、药物化学的研究内容,发现、发展和鉴定新药； 分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理； 药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成。,三、药物化学的任务,1. 发现新化学实体（New Chemical Entities NCE），创制可用于临床的新药。 2. 研究药物化学结构与生物活性间的
3、关系； 3. 研究化学结构与理化性质间的关系； 4. 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用； 5. 鉴定药物的体内代谢产物及其活性,四、发现与发展史 神农百草经365种：抗疟生物碱、麻黄、绿茶 1596年本草纲目1892种 19世纪初开始独立 1803年 阿片Morphine、颠茄Atropine 1899年 Aspirin 19世纪末20世纪初 化工染料工业的发展 磺胺类药物等 1929年 青霉素 -药效基团、受体、构效关系,20世纪 5060年代：精神病治疗药、甾体药物 6070年代：-受体拮抗剂、H2-受体拮抗剂 7080年代：钙通道阻滞剂、喹诺酮类、免疫调节剂、酶抑制剂等 90年代
4、以来内源性活性物质、生物技术药物等 -合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、虚拟筛选、高通量筛选等,英文名称的衍变 Pharmaceutical Chemistry -Medicinal Chemistry 现有的化学药物：化学结构 理化性质 合成方法 体内代谢 作用机理 构效关系 新药研究:开发新药的途经和方法 设计新药的原理和方法 开发高效、低毒、选择性强的新药,五、目前新药研究与开发的热点,1、新的作用靶点（targets） 分子水平+细胞（Cell） 受体（receptors）、酶（enzymes）、核酸（Nucleic acids）、离子通道（Ionic channel） 三维
5、结构 活性部位 基因修饰和调控 基于基因的药物 （Genome based drug） 2、新的设计手段使设计和发现更加有效 合理药物设计、计算机辅助药物设计（computer aid drug design，CADD） 与生物工程相结合,3、新的合成与筛选手段加快活性化合物发现 组合化学（combinatorial chemistry） 高通量筛选 高内涵筛选：在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台最先进的理论和技术之一 新的化学实体（new chemical entities, NCE） 目前全世界集中攻克的重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管
6、疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病等,六、要求与学习方法,掌握药化学科中重要的基本概念和新药设计方法 熟悉或了解各类药物的发展过程及近年的新进展 掌握各章重点药物（中英文名称、化学结构、药理作用及作用机制、合成路线、结构改造） 掌握和熟悉一些重要药物的构效关系,理化性质、稳定性,第二章 药物分子设计概论,药 物 的 属 性,理想的药物 * 特异的药效学 * 合理的药代动力学 * 尽可能低的不良反应 * 良好的物化性质,这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中,创制新药的四要素,靶点的确定 模型的建立 先导物的发现 先导
7、物的优化,一、分子的多样性-先导化合物的发现,先导化合物(Lead Compounds)：通过某种途径或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。 缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大 优化（Lead optimization）：对先导化合物进一步的结构修饰和改造 先导化合物来源的多样性决定了其分子结构的多样性,分子的多样性是发现先导化合物的物质基础 天然活性物质: 次级代谢产物结构的新颖性 组合化学合成: 多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成: 用基因克隆方法合成非天然的 天然产物 组合生物催化: 在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化 随机筛选: 法人化合物库的
8、高通量筛选,天 然 活 性 物 质,动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的 天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物,an unmodified natural product,a modified natural product,a synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product
9、 substrate,a synthetic compound with a natural product pharmacophore,a synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substrate,a synthetic compound with no natural product conception,Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024),J. Nat. Prod. 20
10、07, 70, 461 Chem. Rew. 2009 in press (updated),Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.,天然产物的结构改造,以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇
11、 喜树碱 大环内酯 青蒿素 Combretastatin A1(4) 烯二炔类 FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类,长春碱,长春瑞滨,5失碳15,20失水长春碱,喜树碱,依利替康,拓扑替康,硝基喜树碱,二、先导物发现的途径,随机筛选与意外发现 天然产物中获得 以生物化学为基础发现 由药物的副作用发现 基于生物转化发现 由药物合成的中间体发现 由组合化学产生 基于生物大分子结构和作用机理设计,新 药 发 现,经验性为主理论指导下的药物设计 生物活性物质与分子靶间的相互作用的生物化学途径（配体受体模型研究） 20世纪90年代初 组合化学 21世纪 经验式普筛合理设计与快速合成、
12、优化相结合,三、先导化合物优化的一般方法,剖裂物（结构简化） 类似物 链烃同系化、环的大小改变 引入双键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排体,随机筛选与意外发现,喹唑啉N氧化物,氯氮,返回,随机筛选：在完全未知的化合物群中寻找某一生理活性化合物的方式方法。 高通量筛选： 应用计算机控制技术，对大量化合物进行微量样品的自动化测定。 筛选实验一般在96或384孔板上进行，筛选样可达一万或数万样品/天。 鉴测方法：放射活性测定法、光学测定法。 特点与缺点：速度快，假阳性和假阴性率高、命中率低。,天然产物中获得,返回,以生物化学为基础发现,返回,由药物的副作用发现,返
13、回,基于生物转化发现,返回,由药物合成的中间体发现,返回,剖裂物（结构简化）,返回,链烃同系化、环的大小改变,链烃碳原子增加，可明显增加该分子的脂溶性，改变分配系数，最终改变药物体内的吸收、分布及排泄等性质。,返回,N-甲基、乙基、丙基，活性增强， N-正丁基，无活性,引入双键,由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，故生物活性会有较大的变化。,返回,合环和开环,由于合环和开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。,返回,大基团的引入、去除或置换,阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变 造成分子与受体作用的强烈变化
14、，甚至翻转活性,返回,改变基团的电性,基团的变换可从诱导效应和共轭效应两个方面引起分子电荷分布的改变，这会使药物的物理和化学性质发生深刻的变化，故对活性产生重大的影响。,如芳环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断效应。氟或氯占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物或羟基，从而可能降低毒性及延长作用时间。,返回,组合化学（combinatorial chemistry）,定义：用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库 基本原理：在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选 目的：建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法，用于新药R&D中的先导物发现高速公路,返回,
