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1、,有 机 合 成 Organic Synthesis,E-mail: Tel: 665827（手机）,主讲：王小霞,第一章 绪 论,有机合成的发展历史 有机合成的定义 有机合成的内容和作用 常用有机合成术语 有机合成路线设计的重要性 如何做一个合格的有机合成人才,一、有机合成发展历史,有机化学的开端始于有机合成。,有机合成 官能团化 立体化学 价键理论 反应机理 有机波谱 金属有机化学,有机化学,古老而年轻； 伴随整个有机化学的发展而发展； 合成方法和理论化学的发展导致 更高的合成目标； 新的合成目标导致新反应、新方 法和新理论测出现；再提出更有 挑战性的合成目标； 如此周而复始，螺旋式上升
2、。,一、有机合成发展历史,NH4Cl+AgOCN=AgCl+NH4OCN（氰酸铵） 或2NH3H2O+Pb(OCN)2=Pb(OH)2+2NH4OCN NH4OCN=CO(NH2)2（尿素）,第一个人工合成的有机物是尿素,茜素alizarin 1869,靛蓝 indigo 1878,Graebe and Liebermann,Baeyer,目前靛蓝几乎全是由人工合成得到的，而合成方法就是以福莱格 的改进法为基础 。,Perkin合成奎宁时意外发现：,苯胺紫,苯胺紫的结构一直到其发现的138年后（1994年）才被确定出来是两个酚嗪化合物的混合物。,葡萄糖的合成代表着19世纪未有机合成的最高水平。
3、 EFischer由于在 sugar and purine方面的研究，成为继Vantt Hoff后第二位获得诺贝尔化学奖。,E. Fischer,Baeyer的得意门生之一,此后，有机合成进入R.B.Woodward时代。,Robert Burns Woodward,The Nobel Prize in Chemistry 1965,一位不断向最复杂的天然有机物分子挑战的人,他完成的全合成有： 1.奎宁 (1944年） 2.利血平（1956年） 3.胆甾醇（1951年） 4.马钱子碱（1954年） 5.羊毛甾醇（1954年） 6.叶绿素（1960年） 7.四环素（1963年） 8.维生素B12
4、（1973年） 9.红霉素（1981年）,1944年,奎宁,1954年,1960年,1973年,Vitamin B12,历时15年，一百多人参加,1981年,18个手性中心，可能的光学异构体218(262144个异构体之一， 49人参加）。,艾里亞斯詹姆斯科里，。,Elias James Corey,完成了一百多种复杂天然产物的全合成，例如：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺 （重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉、 长叶松萜烯(longifolene)等。,有机合成化学的宗师级人物。在有机合成发展史上被公认为伍德沃德概念上的学术接班人。他的鼎盛时期被称为有机合成史上
5、的“科里时代”，把有机合成请下神坛的人物。 他的最大贡献在于将“伍德沃德创立的合成艺术变为合成科学”，归纳并系统化了有机合成方法，提出逆合成分析理论，使得合成设计变成一门可以学习的科学，而不是带有个人色彩的绝学。,Elias James Corey,TBS保护基 PCC/PDC氧化剂 二亚胺还原剂 二噻烷极性反转技术 CBS不对称还原 Corey-Kim氧化,科里也是一个富有创造性的学者，发明了许许多多的试剂和方法(据统计有50种以上的重要试剂和合成方法)。很多方法已经成为现代有机合成的惯用方法。,Elias James Corey,Corey开创并倡导了计算机辅助合成设计，与人合作将计算机图
6、形处理技术引入有机化学信息系统管理。后来导致了Chemdraw、Scifinder等的出现。,Elias James Corey,K. C. Nicolaou,柯西尼古劳,新的挑战,一些更为复杂的大分子也被人工合成出来。 海葵毒素从分离到结构鉴定，历时11年； 从结构确定到完成其全合成，历时7年。,C129H223N3O54, 分子量2680， 64个手性中心,由Harvard大学的Kishi教授课题组完成，它的合成 被誉为有机合成的珠穆朗玛峰。,有结构兴趣的非天然产物的合成,Synthesis of Anthropomorphic Molecules: The NanoPutians Ste
7、phanie H. Chanteau and James M. Tour* Department of Chemistry and Center for Nanoscale Science and Technology, MS 222, Rice University, Houston, Texas 77005 J. Org. Chem., 2003, 68 (23), pp 87508766,例：通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多功能基团协同作用的研究，人们合成了相应的模拟酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高10倍。,生物模拟材料,已经发现的有机导体中，绝大多数都是杂环化合物 第一个有机导体是四
8、硫代富瓦烯 第一个有机超导材料是四硒化合物,有机导体和超导材料,通过某些杂环分子的扩环和缩环反应，将太阳能储存起来。 例：吡唑衍生物在光照下发生缩环反应，生成环丙烷取代的重氮化合物，后者可储能832J/g,储能材料,最早的杂环高聚物：聚酰亚胺 多种杂环高分子材料具有优良的耐高温、耐酸碱、耐氟化物和电绝缘性能 例：,工程高分子材料,阴丹士林RSN,合成染料,无机化学 分析化学 物理化学 生物化学 药物化学 高分子化学 材料化学 生命科学,有机合成向其他化学分支的渗透,有机合成是一个得力的工具。,二、什么是有机合成,A + B C,有机合成是有机反应及其组合的应用。即利用几步以至多步过程从易得原料
9、出发完成某一指定的有理论意义或实用价值的有机化合物。,三、有机合成研究的内容及作用,研究的内容,研究的内容,a、 有机合成工业 基本有机合成工业：将廉价的天然资源及其初步加工的产品进一步加工成乙醇、乙酸、丙酮等。 精细有机合成工业：合成药物、农药、涂料、香料等。,任务和作用,感冒药物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒胶囊，泰诺 主要成份为对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而产生解热作用,原料药合成,白加黑,成份: 每片含 日用片 夜用片 对乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg 无水氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 - 25mg,
10、解热镇痛止咳药,代表几种化合物？,药物和生物活性物质的合成和开发,阿糖胞苷,三氟胸苷,齐多夫定,阿糖腺苷,拉米夫定,司他夫定,抗菌素的一种，是从青霉菌培养液中提制的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素 。,手性药物,青霉素,第一代头孢 头孢噻吩钠,第四代头孢 头孢吡肟,第二代头孢 头孢克洛,第三代口服头孢 头孢克肟,1）耐胃酸适用于口服的头孢菌素种类较多； 2）头孢菌素类所致的过敏反应较青霉素类显著降低。,头孢类抗生素,手性药物,1992年，美国FDA发布了手性药物指导原则。要求所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家
11、及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规。,当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。,S-型（致畸）,青蒿素,中国唯一一种其分子结构得到国际认可的中药,青蒿素的功用及提取 青蒿素的结构鉴定及人工合成,屠呦呦 研究员,发现其药效并提取,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并 参与了青蒿素结构测定和人工全合成。,东晋葛洪肘后备急方中的 几句话吸引了她的目光： “青蒿一握，水一升渍， 绞取汁服”，可治 “久疟 ”。,周维善院士,青蒿素的结构鉴定及人工合成为结构改造工作打下了理论基础
12、,还原为“氢化青蒿素”,屠呦呦 研究员于2011年获得拉斯克奖-被誉为“诺贝尔奖风向标” 的一个奖项。,2005年10月禽流感恐慌席卷全球。达菲（奥司他韦）因其 对禽流感的疗效而成为明星药物,2009年的H1N1新流感亦曾经使用奥司他韦作治疗。,Tamiflu or oseltamivir,2013年H7N9 型禽流感，可用达菲做早期治疗。,达菲的合成,生产达菲的主要原料莽草酸，90%来自中国内地。,八角（茴香）,在八角的甲醇提取物中能含有超过10%的莽草酸,Roche synthesis 瑞士罗氏公司,Gilead Sciences synthetic route,奥司他韦是基于结构的合理药
13、物设计的成功案例， 在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助 药物设计的手段，根据靶酶晶体结构的三维结构有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。,b、有机合成工作者在科研中的任务和目的,天然产物全合成：在实验室内用人工的方法来复制自然界的产物， 用以证明它的结构或足量地获得； 根据人们的需要来改造分子结构或创造出全新的结构； 发展更加高效、绿色的试剂、催化剂及有机合成方法。,四、几个重要有机合成术语,全合成（total synthesis）,绿色有机合成 (green synthesis),不对称有机合成（asymmetric synthesis）,C-C 键形成反应 (C-C
14、bond forming),C-H 键活化反应（C-H bond activation),全合成（total synthesis）和半合成：对一个复杂的从天然产物中分离得到的有机物，用简单的有机底物进行多步反应合成它的过程叫全合成；而采用结构相对复杂的另一种天然产物作为起始原料去合成该有机物的过程，称为半合成或半全合成。,紫杉醇,从自然界提取得到关键中间体，然后通过后续的化学 修饰完成的全合成称为半全合成。,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生
15、植物，全球十大濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol 直径20cm的红豆钐树需生长100年,由于红豆杉的紫杉醇含量很低，对资源的破坏比较严重，美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。 1999年，国际市场的紫杉醇价格上涨。最高时曾卖到2000美元1克。在暴利的驱使下，一轮轮的红豆杉剥皮大战在滇西北的横断山脉中上演。 据了解，由于毁灭性的破坏，红豆杉在云南境内已濒临灭绝。,中美合资云南汉德生物技术有限公司， 1999年9月10日到2001年11月，在两年多时间里，汉德
16、公司先后生产了111公斤纯度在98以上的紫杉醇，除了13.1公斤被云南林业公安局扣押外，其余全部出口到了美国，价值2个多亿。,药源问题解决办法之一：化学合成,紫杉醇这样的复杂天然有机分子是有机合成化学家面临的挑战。,全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉醇的全合成工作。,紫杉醇,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（0.073）,全合成 1994年获得成功，现有超过六种途径,紫杉醇的半合成,浆果赤霉素III的酰化,优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,半合成 以Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇,绿色有机合成 (green synthesis) ：采用无毒、无害的原料，催化剂和溶剂，用具有高选择性、高转化率、不生成或者少生成对环境有害的
