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1、时间药理学概论,一、时间生物学的基本概念 现代医学曾经认为维持机体内环境的稳定即自稳态（homeostasis）是生命活动的基础，这种稳定态通常依赖负反馈节机制，对随机发生、无周期性、不可预言的环境刺激作出反应。 时间生物学（chronobiology）是研究生命活动随时间变化的特性及其机制的科学，也就是研究生物节律特征的科学。根据研究内容不同，可以衍生出许多分支，时间药理学（chronopharmacology）就是其中一个分支。,（一）生物节律基本参数及分类,1基本参数 （1）周期（period, t）生命活动周而复始地变动，活动1次所经历的时间称周期。节律变化通常在1个周期内呈弦函数曲线
2、。周期的倒数即为频率（frequency），周期反映生命节律活动的快慢。,（2）振幅（amplitude, A）中值与曲线上最高值之差。 （3）中值（mesor, M）曲线上测量值的平均值。 （4）相位（phase）与曲线上某一点相应的时间。曲线的峰值所对应的时间称峰值相位或峰相（acrophase, ），各值所对应的时间称谷值相们或谷相（bathyphase）。,2节律分类 根据周期的长短，可将节律分为几类：周期小于20小时，称为短日节律（ultradian rhythm），如心率、呼吸、脑电波等，这类节律主要按生理功能需要来调整；周期在24小时左右（2028小时）的，称为近日节律（circ
3、adian rhythm）或称为昼夜节律，该类节率与地球自转同步，是时间生物学研究的主要对象，本章内均以昼夜节律为节律基础；周期长于28小时的称为长日节律（infradian rhythm），有周节律、月节律、年节律等。,（二）生物节律的基本概念,1节律异常（allorhythmia） 生物节律参数如周期、振幅、相位、中值超过正常变化范围，称节律异常或节律师事务所紊乱。 2节律同步（synchronization）与失同步（desynchronization） 2个或2个以上变量周期相同或成整倍数关系，各节律间有稳定的相位关系，称节律同步。原来同步的2个或2个以上的节律，如果其中1个节律的周期
4、或相位发生改变，他们之间不再保持原有的同步关系，称节律失同步。,3同步因子（synchronizer） 促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。 4标志节律（marker rhythm） 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征，可供作监测标志的节律。 生物：生物是节律是生命活动的固有原理和内在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制，它能盛知和定时间，产生节律和振荡信号，从而调节的机体各种生理机能的周期性活动，使之按一定时间程序节律进行。这种机制。,（三）生理性昼夜节律,1生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律，一般与环境昼夜节律
5、同步，称睡眠的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。 2褪黑素对昼夜节律的作用,（四）病理性昼夜节律,1内分泌疾病的昼夜节律变化,（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升，此峰值可维持24小时，皮质醇浓度失去正常昼夜节律。相反，阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 （3）泌乳一停经（Chiari-Frommel）综合征（Chiari-Frommel）综合征与催乳素和黄体生成素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始6090分钟时，含量急剧上升，此后出现几次更大的间发性分泌，浓度不断增高，凌晨05:0007:00时达峰值
6、。觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。,2肿瘤的昼夜节律变化,（1）癌细胞的昼夜节律正常细胞有丝分裂呈明显昼夜节律，如骨髓细胞有丝分裂的高峰在黄昏，早上很少见到其分裂，分裂周其为24小时。而癌细胞分裂以急骤方式进行，有丝分裂失去昼夜节律，分裂周期短于24小时，有的只有8小时。 （2）肿瘤血流量的昼夜节律大鼠实体瘤的血流量晚上高于早晨。在肿瘤治疗中，应考虑其血流量的时间节律，以达到最大疗效。 （3）肿瘤的标志节律 （4）乳癌昼夜节律,3心血管系统病理节律,正常人及高血压病原菌人的血压在06:00时醒后开始增加；07:00时正常工作开始，血压上升速度加快，10:00时达峰值；傍晚血压降
7、低，03:00睡眠期血压降至最低水平。 心血管疾病包括心肌梗塞、心肌缺血、心脏病猝死、肺栓塞、脑血管病，常在早晨发生，发病高峰期在06:0012:00之间，发病谷值在00:0004:00时。 心脏病的昼夜节律与下列因素有关：早晨儿茶酚胺释放增加，使心率、血压增高，增加心肌氧耗量，冠脉血流减少；早晨a-受体活性增高；早晨纤溶酶活性降低；早晨血小板激活和聚集率增加；早晨血浆肾上腺素水平较高。,4炎症及关节炎临床症状的昼夜节律变化,疼痛、晨僵及炎症是风湿性关节炎的主要症状。一般病人症状是清晨加重，下午及夜间缓解；而骨关节炎则相反。,5哮喘的昼夜节律变化,哮喘患者一般在夜间或清晨的症状较重，用气功能昼
8、夜节律的振幅较正常人增大。哮喘发作的昼夜节律与下列的因素有关：过敏性哮喘者对抗原、乙酰胆碱、组胺的气道反应性夜间或清晨增加强；夜间或清晨的血清糖皮质激素、肾上腺素水平降低；夜间或清晨呼吸道交感神经张力和呼吸道开放能力降低。,二、时间药动学,1吸收 脂溶性药物和水溶性的胃肠吸收过程昼夜变化规律不同，夜行动物在晚上（活动期）较白天（休息期）吸收快，而水溶性药物氨基比林吸收没有这种变化规律。胃液pH通常是13，但存在昼夜节律，pH对不同制剂、西方有不同影响，有的制剂早晨吸收多，血药浓度高，另一些制剂则相反。白天胃排空速度较强晚上快，小肠的蠕动率也是白天大于晚间。吸收部位血流量也存在着昼夜节律变化。这
9、些均影响吸收速度和吸收量。,图264 不同昼夜时间口服硝苯地平 (A)、茶碱缓释剂 (B)和茶碱普通片剂 (C)后血浆药物浓度的差异,2体内分布 细胞膜的通透性存在着昼夜节律变化，利多卡因在红细胞内与在血浆中的药物浓度比率，在夜间22:00时及早晨08:00时分别为0.74和0.48，说明红细胞膜的通透性在夜间高于白天。血脑屏障通透性也有昼夜节律，猴律脉恒速入丙戌酸钠，脑脊液中药物浓度明显低于血浆药物浓度，但昼夜变化平行于血浆药物浓度变化。药物的血浆蛋白结合率也有昼夜节律变化，大鼠卡马西平血浆游离药物浓度在上午10:00时最高，此时，血浆蛋白含量最低。人体内，苯妥英钠和丙戌酸钠血浆游离药物浓度
10、峰值在清晨02:00及06:00时；顺铂、地西泮的血浆蛋白结合率在早晨最低。血浆蛋白结合率高（80%）的药物，其结合率的昼夜节律性变化对临床意义更大，结合率和稍微改变，将引起游离血药浓度明显改变。,3生物转化 肝微粒体的细胞色素P-450氧化酶系和许多其他代谢酶有明显的昼夜节律变化。P-硝基苯甲醚-O-去甲基酶活性最高在清晨02:00时，最低在下午14:00时；笨巴比妥氧化酶在下午14:00时活性最高，此时，巴比妥的催眠作用最弱。P-450酶含量与羟化酶活性变化同步，峰值在22:00时，谷值的17:00时，去甲基酶的活性峰值在09:00时，谷值在17:00时。,4排泄 肾小球滤过率（GFR）在
11、活动中期最高，在睡眠期最低。 肾小管的再吸收以被动吸收为主，它受药物理化性质和尿液pH影响。尿液pH呈昼夜节律变化，夜间尿液pH值较为白天低。弱酸性药水杨酸钠经肾排泄，19:00时的尿pH较低，排泄最少；而在07:00时的pH较高，排泄量增多。,5影响药动学昼夜节律的因素,(1)饮食 饮食、禁食、食物的量与质(配方)、进食时间，对各种生理节律及药物代谢节律均产生明显影响，如苯基酚磺基化转移酶Vmax、Km呈昼夜节律变化，禁食时，昼夜节律消失。 (2)药物的剂型和配方 不同剂型，或相同剂型不同配方，可影响昼夜节律；但昼夜节律不因剂型的改变而消失。 (3)药物相互作用 药物的相互作用比较复杂，如抑
12、制胃酸分泌物，必将影响一个 依赖胃液pH吸收药物的吸收节律。,(4)生理节律 许多生理因素如心脏功能、血流量、局部器官血流量、酶活性、血浆蛋白含量、膜通透性及激素等的节律，都影响药物体内过程的节律。 (5)年龄、性别 在不同年龄，药物的药动学节律可能不同，如肾小球滤过率的昼夜节律不同；男女性的水杨酸的药动学参数Tmax和Cmax均不同。妇女月经期影响药动学节律，如妇女在卵泡期、排卵期、黄体期注射5mg D木糖，在黄体期注射后的代谢最快。 (6)病理状态 疾病状态下，某些生理节律发生病理性改变，如癌症及炎症患者的血浆白蛋白发生改变，药物与血浆蛋白的结合率也将发生改变。,(7)姿式及运动 姿式改变
13、肝血流量，直立和蹲位时肝血流量相差60%；普萘洛尔在运动时，清除率增加。 (8)同步化因素 实施不同的同步化因素如明暗时间、睡眠觉醒时间、进食时间等，实验结果将不相同。 (9)给药时间和次数 不同的给药时间，药物体内过程的昼夜节律不同。单次给药和多次给药，药动学的节律变化不同，但药动学昼夜节律并不因多次给药或恒速静脉给药而消失。持续恒速静脉给予5氟尿嘧啶1周，第l、3、5天测血药浓度，均表现昼夜节律变化的特征)。,三、时间药效学,1中枢神经系统药物 （1）镇静催眠药 巴比妥类的治疗作用及毒性都具有昼夜节律变化。巴比妥催眠作用峰值相位处于休息期，谷值则处于活动期；随巴比妥药物剂量逐渐增大，其催眠
14、作用峰值由休息期向活动期移动。巴比妥类药催眠作用的昼夜节律，与药物代谢昼夜节律相关。药物代谢节律与药效节律几乎呈镜象关系，药酶活性谷值，恰是巴比妥催眠作用峰值。,（2）镇痛药 哌替啶对患者的镇痛作用，上午06:0010:00时用药的作用比下午18:3023:00时明显。药动学的研究发现，哌替啶的镇痛效果与血药浓度无平行关系。人体内源性镇痛物质-内啡呔含量也呈昼夜节律变化，血浆中-内啡呔含量在06:0008:00时较高。 （3）解热镇痛药 志原者口服阿司匹林后，06:00时给药组的Cmax最高，22:00时给药组的血药浓度最低；阿司匹林排泄也有昼夜节律，夜间21:00时给药的排泄较快，早晨07:
15、00时给药的排泄慢。,2激素类药物 肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素分泌呈典型的昼夜节律，每日上午08:0010:00时为分泌高潮，随后逐渐下降，午夜00:00时为低谷，这是由肾上腺皮质素（ACTH）分泌的昼夜节律引起的。,3抗菌药物 （1）青霉素类 青霉素引起过敏反应在午夜最重，在正午的反应最轻。青霉素在人体内的药动学也有昼夜节律，10:00时用药后血药浓度最高，02:00时用药后血药浓度最低。此外，青霉素口服吸收率及吸收速度也有用药时间依赖的节律性。在10:00时口服氨苄青霉素后的血药浓度，较22:00或02:00时用药组高最近2倍。,（2）氨基疳类抗生素 庆大霉素对大鼠的争性毒性，白天（
16、休息期）用药组明显大于夜间用药组（活动期）。 （3）喹诺酮类 喹诺酮类药物具有广谱抗菌作用，和其它药物合用常产生副作用。依诺沙星与非甾体类抗炎药芬布芬等合用，可产生惊厥。惊厥发生峰值有15:0018:00时，谷值在03:0009:00时。,（二）时间易感性和时间效应性,时间易感性指生物体各种系统、器官、组织、细胞工受体对外界化学性刺激的敏感周期性变动表现。时间易感性的差异可导致药物作用强度及作用持续时间的昼夜变化。局部注射2%利多卡因2ml，在07:0109:00时注射，约有12分钟麻醉效果；在13:0014:00时注射，则有32分钟麻醉效果；心脏病患者对洋地黄的敏感性，夜间比白天高40倍。07:00时给予塞庚啶，药效持续时间为17.5小时，而19:00时给药，则药物作用持续时间有86小时。,时间易感性还与受体的数目或敏感性相关。大鼠脑内肾上腺素a受体、受体、多马胺受体、阿片受体等水平，都存在昼夜节律。大鼠脑内内啡呔水平，傍晚比早晨
