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1、2019/4/17,1,2019/4/17,1,时间药理学与临床合理用药,2019/4/17,2,2,吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给药镇痛作用最强。 赛赓定（抗过敏药）的抗组织胺作用在7时给药，疗效可持续1517h，而19时给药则只能维持68h。,2019/4/17,3,3,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。,哌替啶药动学昼夜节律,消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时服药的达峰时间延长40。,2019/4/17,4,4,青霉素皮试，阳性反应率在7:0011:00时最低，23:00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效
2、。 心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高，比其他时用药高出40倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。,时间药理学,2019/4/17,6,6,基本概念,时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学 生物周期性 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化 近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节律、近年节律,2019/4/17,7,2019/4/17,8,研究内容,机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化,2019
3、/4/17,9,时间药理学的主要任务,时间药理学的主要任务 研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的 意义 在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不良反应减少到最小,从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 有形制剂崩解，溶解成溶液的过程 成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效果的过程,2019/4/17,10,10,机体节律性对药代动力学的影响,药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL
4、Vd,2019/4/17,11,11,机体节律性对药物吸收的影响,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化 药物在消化道吸收速度早快晚慢 9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高 阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理,2019/4/17,12,12,对药物分布、蛋白结合的影响,血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提
5、示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关,2019/4/17,13,13,机体节律性对药物代谢的影响,肝血流量明期多，暗期少 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h,2019/4/17,14,14,机体节律性对药物代谢的影响,药物代谢酶的活性明期低，暗期高 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低的时间段最长，反之则最短,2019/4/17,15,15,对药物排泄的影响,尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低
6、受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性 磺胺二乙三嗪 苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高 阿司匹林白天排泄快 庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度,2019/4/17,16,16,机体节律性对药效学的影响,洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加HMG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到黎明的血药浓度）,2019/4/17,17,2019/4/17,18,18,时间药理学的实际应用,时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理学的
7、原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应 时间治疗学：研究时间治疗的领域 根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选择最佳用药时间,2019/4/17,19,19,心血管药物,心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:003:00达最低值，随后迅速升高，6:0012:00维持在较高水平，峰值位于9:0011:00， 第2个高峰位于18:0019:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午6:0012:00,2019/4/17,20,20,高血压的时间治疗,受体阻滞剂
8、对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）,2019/4/17,21,心绞痛的时间治疗,硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差 阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可有效治疗缺血性心脏病,2019/4/17,22,22,心衰的时间治疗,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类
9、药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强 早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应,2019/4/17,23,23,哮喘的时间治疗,哮喘的昼夜节律 支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型 过敏患者呼吸道对抗原的敏感性于夜间增高 呼吸道在夜间对ACh和组胺的敏感性增高 夜间血中糖皮质激素、 Adr、 cAMP水平低 夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降 夜间组胺水平升高,2019/4/17,24,24,哮喘的时间治疗,Adr 改善最大呼气量作用，4:00、9:00最强，16:00、20:00最弱 异丙肾上腺
10、素 降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗效最好，16:30给药效差 2受体激动剂晨低夜高给药，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度 特布他林早8时和晚8时各口服5、10mg 晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片,2019/4/17,25,25,哮喘的时间治疗,溴化异丙阿托品 降低肺阻力作用，7:30吸入疗效最好，22:30效差 改善肺顺应性作用，11:30给药疗效最好，22:30效差 糖皮质激素 15:00用药疗效最高 茶碱类药物 8:00给药血药浓度高于20:00给药 采取日低夜高的给药剂量 早8时服茶碱缓释片250mg，晚8时加倍,2019/4/17,26,糖皮质激素,在血浆中
11、皮质激素的自然峰值时(晨78时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比平均分为34次的给药方法轻得多。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。,2019/4/17,27,27,胰岛素,糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在早晨有一峰值 胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较下午强）：5时9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。 致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素更大 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应,2019/4/17,28,抗肿瘤药物,不同类型的肿瘤对化学药物有特定
12、的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞比其他时刻的多 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在时间差异性 阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，每天12时给药，则存活期较对照组延长60%80%，若于夜间给药则存活期缩短20%,2019/4/17,29,抗肿瘤药,干扰素（免疫增强剂） 上午用药易出现严重副作用（发热、寒颤、头痛），如晚间用药，副作用几乎不发生，且疗效不减 镇痛药 痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感 晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用,2019/4/17,30,30,抗贫血药,富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂 晚8时的吸收率比早8时高一倍左右，且可延长疗效达34倍
13、 晚8时服药效果好,2019/4/17,31,药物毒性的昼夜节律,机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间 茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而1216 时最大 毒毛花苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大 相同剂量的苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组大鼠死亡，而于231时注射则全部存活 对氧磷的毒性在6月最大，9月最小（近年节律）,2019/4/17,32,32,总 结,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。 生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。 应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,20
14、19/4/17,33,the end,2019/4/17,34,应答式释药系统,开环系统：脉冲式或外调式释药系统 利用外界变化因素，如磁场、光、温度、电场、及特定的化学物质等的变化来调节药物的释放 按生物节律的需要，间隔特定时间使血中出现脉冲式药物峰，达到治疗目的。 闭环系统：自调式释药系统 利用体内的信息反馈控制药物的释放，不需外界干预 利用pH的改变来调节释放速率：释药机制主要有pH-敏感型聚合物的溶蚀、溶胀，pH-敏感性药物溶解度的变化，pH-敏感型聚电解质的构象改变等。,2019/4/17,35,进餐后血糖变化规律,生理状况下，进餐后1h左右体内血糖浓度达到高峰，随后逐渐被机体利用或转
15、化为糖原，储存于肝脏和其他组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。,2019/4/17,36,口服降糖药服用时间,磺酰脲类 格列本脲(优降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪 机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素，并抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素 口服后需一定时间才能发挥降糖作用，应在饭前30 min服用 如未按时进餐易出现低血糖,2019/4/17,37,口服降糖药服用时间,双胍类降血糖药 苯乙双胍(降糖灵)，二甲双胍(苯甲福明) 机制：促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用 宜饭后服用 不引起低血糖,2019/4/17,38,口服降糖药服用时间,葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖(拜糖平)，伏格利波糖，米格列醇 机制：在小肠竞争性
16、抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，降低餐后血糖升高幅度 只有进食同时服用才能产生治疗效果,2019/4/17,39,口服降糖药服用时间,噻唑烷二酮类(TZDs) 罗格列酮(文迪雅)，吡格列酮 PPAR的强效激动剂 机制：提高外周和肝脏的胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢，能降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。 日服药 1 次，在空腹或进餐时服用均可。,2019/4/17,40,口服降糖药服用时间,格列奈类 瑞格列奈(诺和龙) 机制类似磺酰脲类，模拟胰岛素生理分泌，作用快于磺酰脲类。 餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，能更好地控制血糖波动，且很少发生低血糖反应。 进餐前1min15min 内服药，不进餐不服药。,
